姜黃素聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察*

朱立偉, 朱達(dá)堅(jiān)

廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院(廣東佛山 528300)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性疾病，其特征在于結(jié)腸和直腸黏膜的彌漫性炎癥。由于近年來發(fā)病率的增加和預(yù)后不良，UC的治療已成為臨床的挑戰(zhàn)。UC的發(fā)病機(jī)制是多因素共同參與的，如基因易感性、黏膜屏障破壞、免疫機(jī)制失衡和腸道菌群比例失調(diào)等。UC病變起始部位為直腸，由近端以連續(xù)的方式延伸至部分或整個(gè)結(jié)腸，主要侵犯的是腸壁淺層結(jié)構(gòu)黏膜層及黏膜下層。UC最突出的表現(xiàn)是血性腹瀉，其他癥狀有腹痛、消瘦、直腸緊迫感、里急后重等。還可伴有關(guān)節(jié)病變、眼部病變、皮膚病變和肝膽病變等腸外表現(xiàn)以及消化道出血、缺鐵性貧血、周圍性神經(jīng)病等全身癥狀。盡管UC通常不會(huì)對(duì)生命構(gòu)成直接威脅，但它常常導(dǎo)致焦慮和生活質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)和危險(xiǎn)的并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)納入佛山市順德婦女兒童醫(yī)院自2018年1月起至2019年1月診斷為輕度至中度UC的門診及住院患者。本研究納入對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于2012年發(fā)布的關(guān)于UC診斷與治療的共識(shí)意見[1]制定的。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)18～65歲輕、中度的活動(dòng)期UC患者，男女不限；(2)通過放射學(xué)、內(nèi)鏡檢查以及組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷為UC的患者，且從肛緣起病變范圍超過25 cm；(3)Mayo評(píng)分在3～10分，并穩(wěn)定4周以上；(4)曾使用皮質(zhì)類固醇(>20 mg/d，潑尼松龍)或替代藥物的患者需達(dá)到緩解，并已成功停止類固醇治療；(5)血紅蛋白>9 g/dL；(6)患者知情同意，志愿參加本次臨床試驗(yàn)，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；(2)患有基礎(chǔ)病如腎或肝臟疾病、慢性胰腺炎、糖尿病或膽結(jié)石；(3)嚴(yán)重的心血管疾??；(4)感染、敗血癥或肺炎的患者；(5)孕婦或哺乳期婦女；(6)既往有酒精及藥物濫用史的患者；(7)實(shí)驗(yàn)室異常指示貧血(血紅蛋白<9 g/dL)，白細(xì)胞減少，血小板減少癥或凝血異常；(8)敏感體質(zhì)或?qū)Ρ敬窝芯克褂盟幬镞^敏的患者；(9)接受免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑、抗生素、益生菌以及其他可能對(duì)試驗(yàn)影響的藥物治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)SPSS軟件生成的隨機(jī)數(shù)事先進(jìn)行分組。在研究開始前，按照門診、住院患者的先后就診順序，受試者根據(jù)相應(yīng)的隨機(jī)數(shù)被隨機(jī)分配到不同的治療組。

1.2.2 治療方案 對(duì)照組(單藥美沙拉嗪方案)：口服美沙拉嗪[美沙拉嗪腸溶片(惠迪)，葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g/片]活動(dòng)期：1 g/次，4次/d，維持治療：0.5 g/次，3次/d。療程為4周。觀察組(姜黃素聯(lián)合美沙拉嗪方案)：在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，加用姜黃素制劑[降脂通絡(luò)軟膠囊(旨可平)，神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040032，每粒含姜黃素化合物50 mg]，100 mg/次，3次/d。療程為4周。觀察組藥物選擇理由：(1)姜黃素治療UC的臨床研究表明[2]，姜黃素對(duì)于UC是有效的；(2)本藥品為國(guó)藥準(zhǔn)字，主要成分為姜黃素，在臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)明顯的毒副作用，說明降脂通絡(luò)軟膠囊用于臨床研究是安全的[3-5]。

1.2.3 療效評(píng)定和不良反應(yīng)觀察

1.2.3.1 療效評(píng)定 依據(jù)《共識(shí)意見》中療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[1]設(shè)定本研究療效標(biāo)準(zhǔn)。UC的疾病活動(dòng)度使用UCDAI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。UCDAI評(píng)分由同一門診醫(yī)生或住院部醫(yī)生針對(duì)4個(gè)參數(shù)(大便次數(shù)、直腸出血、內(nèi)鏡評(píng)分和醫(yī)師針對(duì)其嚴(yán)重程度的評(píng)分)進(jìn)行個(gè)體評(píng)分計(jì)算。其中直腸出血和大便頻率評(píng)分通過詢問患者過去7 d的癥狀來評(píng)估。(1)主要結(jié)局指標(biāo)：有效定義為在4周結(jié)束時(shí)UCDAI相比基線評(píng)分降幅≥30%以及下降超過3分(含3分)，而且便血部分評(píng)分≤1分或者便血評(píng)分降幅至少1分。顯效定義為在4周結(jié)束進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)患者UCDAI評(píng)分及便血分項(xiàng)評(píng)分下降但未達(dá)到有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即UCDAI相比基線評(píng)分降幅<30%或下降<3分，便血部分的分項(xiàng)評(píng)分>1分且評(píng)分未下降。無效則定義為在4周結(jié)束時(shí)評(píng)定為UCDAI評(píng)分及便血分項(xiàng)評(píng)分無降低甚至升高。臨床應(yīng)答率=有效率+顯效率。(2)次要結(jié)局指標(biāo)：獲得內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)度改善的患者比例。內(nèi)鏡應(yīng)答定義為在第4周的內(nèi)鏡亞組評(píng)分至少下降1分。黏膜愈合定義為在第4周的內(nèi)鏡亞組評(píng)分為0分或者1分。

1.2.3.2 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果指標(biāo)變化 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血沉(ESR)、血清白蛋白(ALB)。

1.2.3.3 安全性評(píng)估 詳細(xì)的詢問患者主觀感受；并進(jìn)行體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查如生物化學(xué)和血常規(guī)、凝血功能、腎功能、肝功能分析；記錄研究期間發(fā)生的任何不良事件，詳細(xì)記錄不良事件的表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、頻次、持續(xù)時(shí)間，并記錄干預(yù)方案和兩組用藥期間的不良反應(yīng)結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前基線數(shù)據(jù)的比較 對(duì)兩組患者的一般情況[性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)(BMI)等]和入組時(shí)病情(病程長(zhǎng)短、病情程度、內(nèi)鏡評(píng)分及病變范圍等)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(炎癥反應(yīng)指標(biāo)、安全性指標(biāo)等)各方面進(jìn)行基線分析對(duì)比，兩組患者各方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

項(xiàng)目例數(shù)性別(例)男女年齡[(x±s)歲]身高(m)體重(kg)BMI(kg/m2)病程(d)觀察組23121141.43±12.9781.69±0.0666.35±9.1023.13±2.1723.70±3.50對(duì)照組23101342.13±11.071.66±0.0665.04±6.0823.70±2.2224.26±3.33P值0.5550.3270.0810.5710.3810.578項(xiàng)目例數(shù)病情程度(例)病變范圍(例)輕度中度左半結(jié)腸全結(jié)腸炎治療前Mayo評(píng)分治療前內(nèi)鏡亞組評(píng)分2分3分觀察組2381510137.13±2.03185對(duì)照組2391413107.04±2.21167P值0.7600.3760.9110.502

2.2 臨床療效評(píng)定

2.2.1 兩組Mayo積分差值 觀察組與對(duì)照組兩組Mayo積分治療前后差值經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)提示不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Z=-3.684，P<0.05，兩組患者M(jìn)ayo積分治療前后差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。結(jié)合調(diào)整后的均數(shù)可知，與對(duì)照組相比觀察組積分降低更明顯，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)治療前積分治療后積分治療前后差值Z值P值觀察組237.13±2.034.17±2.422.96±1.02-3.6840.000對(duì)照組237.04±2.215.30±2.421.74±1.10

2.2.2 臨床療效 觀察組和對(duì)照組的治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.667，P=0.002)，見表3。

表3 兩組用藥后臨床應(yīng)答比較 例(%)

表4 兩組用藥后內(nèi)鏡應(yīng)答比較 例(%)

表5 兩組用藥后粘膜愈合比較 例(%)

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較 治療前兩組患者血清Hb、WBC、PLT、C反應(yīng)蛋白、ESR、血清白蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組Hb、白蛋白升高顯著高于對(duì)照組，而WBC、PLT、ESR、C反應(yīng)蛋白顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

項(xiàng)目Hb(g/L)WBC(×109·L)C反應(yīng)蛋白(mg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組110.91±10.94126.00±10.4012.32±1.088.94±1.1015.53±1.769.88±1.01對(duì)照組110.65±11.62117.26±8.65112.35±1.1410.23±0.9516.06±1.3913.38±1.45t值0.0783.098-0.089-4.260-1.061-9.480P值0.9380.0030.9300.0000.2950.000項(xiàng)目PLT(×109·L)ESR(mm/h)血清白蛋白(g/dL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組265.00±38.65178.78±25.8226.86±7.4515.51±4.544.09±0.405.00±0.45對(duì)照組256.09±50.60216.61±34.4725.34±8.1820.55±8.264.00±0.344.30±0.27t值0.671-4.2120.660-2.5661.6286.276P值0.5060.0000.5130.0140.1110.000

2.4 安全性評(píng)定 觀察組與對(duì)照組患者均未出現(xiàn)肝腎功能、凝血功能受損，也并未出現(xiàn)過敏等癥狀。臨床研究過程中僅出現(xiàn)輕微惡心、食欲減退、頭痛頭暈不適。觀察組1 例患者出現(xiàn)惡心，1例患者食欲減退；對(duì)照組有1例頭痛、頭暈，2例患者食欲減退、1例患者惡心。上述患者及時(shí)給予相應(yīng)簡(jiǎn)單處理后癥狀緩解，未干擾研究進(jìn)行。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

2.5 依從性評(píng)定 在為期4周的治療過程中，觀察組與對(duì)照組患者無患者退出研究。所有患者均按照預(yù)先規(guī)定的治療方案進(jìn)行治療，兩組患者也未出現(xiàn)漏服、擅自增減藥物劑量的情況。

表7 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

UC治療的短期目標(biāo)是誘導(dǎo)緩解，而長(zhǎng)期目標(biāo)是維持緩解并防止復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展。為患者提供更好的生活質(zhì)量，減少對(duì)糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期依賴，并將出血、穿孔癌變的風(fēng)險(xiǎn)降至最低是每一個(gè)消化疾病醫(yī)師奮斗的目標(biāo)。對(duì)于?？漆t(yī)師而言，我們必須根據(jù)患者病情、病變特點(diǎn)個(gè)體化制定治療方案，需向患者仔細(xì)分析各方法的優(yōu)缺點(diǎn)，更需要結(jié)合患者的情況及其個(gè)人意愿，患者的經(jīng)濟(jì)情況也是我們需要考慮的方面，在與患者充分交流溝通后，最終制定治療方案，此時(shí)患者有更好的依從性，往往能取得更好的療效。UC的病程長(zhǎng)，患者的生活質(zhì)量不佳，有復(fù)發(fā)和癌變的風(fēng)險(xiǎn)。在傳統(tǒng)藥物治療不能滿足現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的要求時(shí)，我們可以選擇中醫(yī)藥發(fā)揮其獨(dú)特的特色及優(yōu)勢(shì)。

姜黃素的病理生理效應(yīng)，已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了評(píng)估。研究表明[6]，姜黃素能夠通過抑制TLR-4受體和MyD88的途徑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)腸炎產(chǎn)生抑制作用。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過激活PPAR-γ途徑抑制TNBS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎，從而提高患病大鼠的長(zhǎng)期存活率，促進(jìn)體重的恢復(fù)，降低結(jié)腸炎的宏觀評(píng)分。姜黃素可抑制p38MAPK及其上下游信號(hào)通路的表達(dá)，減少腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕炎癥損傷，在UC治療中發(fā)揮作用[8]。姜黃素可抑制NF-κB的活化，阻斷IKB蛋白的降解，抑制結(jié)腸黏膜中促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而防止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和結(jié)腸黏膜損傷[9]。Sanchez-Munoz等[10]的研究表明，姜黃素通過降低各種免疫細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素的過度表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)的減少，減輕大鼠結(jié)腸炎癥。姜黃素可抑制腸組織TNF-α的表達(dá)水平，從而抑制腸上皮細(xì)胞的凋亡[11]。姜黃素可抑制TRPV1的磷酸化及隨后的膜轉(zhuǎn)位，有效減輕葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏[12]。

通過46例患者的初步研究發(fā)現(xiàn)在4周治療后，在Mayo評(píng)分下降、臨床應(yīng)答、黏膜愈合、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)調(diào)節(jié)等各方面，美沙拉嗪聯(lián)合口服姜黃素類制劑均優(yōu)于單藥美沙拉嗪。從安全性角度出發(fā)，應(yīng)用姜黃素類制劑，患者不良反應(yīng)并未增加，患者依從性好。說明在應(yīng)用口服姜黃素制劑聯(lián)合美沙拉嗪治療輕、中度UC時(shí)，在產(chǎn)生更好的臨床療效時(shí)卻不增加毒副作用的發(fā)生，該治療方案是安全有效的。

綜上所述，姜黃素作為一種食品衍生的藥物，在人類保健和防治各種疾病方面發(fā)揮著重要作用。鑒于目前UC傳統(tǒng)治療藥物的局限性，使用姜黃素類制劑可以作為補(bǔ)充藥物有效地減輕UC患者的臨床癥狀和促進(jìn)患者的結(jié)腸黏膜愈合。相信在不久的將來，通過對(duì)姜黃素的研究，能為UC的治療和緩解提供新的方向。