食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的治療進(jìn)展

邱祥南 綜述，朱錫旭審校

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放療科，南京 210000

在中國(guó)，鱗狀細(xì)胞癌是食管癌的主要病理學(xué)類型，根治性手術(shù)切除是可切除的食管鱗狀細(xì)胞癌的主要治療手段，但根治性手術(shù)切除后患者的復(fù)發(fā)率為27.1%～52.6%，其中區(qū)域復(fù)發(fā)者占47.3%～78.0%[1-7]。區(qū)域復(fù)發(fā)包括縱隔淋巴結(jié)（含鎖骨上淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移和吻合口復(fù)發(fā)。臨床中有相當(dāng)一部分食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的患者可以耐受挽救性治療，如手術(shù)、放療、化療及放化療綜合治療等。但目前有關(guān)食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)最優(yōu)的治療策略仍有爭(zhēng)議，本文就食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 挽救性手術(shù)

食管癌淋巴結(jié)清掃術(shù)分為二野清掃術(shù)和三野清掃術(shù)，研究指出二野清掃術(shù)后和三野清掃術(shù)后患者區(qū)域復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且對(duì)復(fù)發(fā)類型的影響較小[8-10]。三野清掃術(shù)與二野清掃術(shù)相比有更多的潛在并發(fā)癥，未顯著改善食管癌患者術(shù)后的生存情況[11-12]。挽救性手術(shù)是食管癌根治術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的重要治療手段。研究表明，對(duì)于頸部、縱隔、腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的食管癌根治術(shù)后患者，手術(shù)切除后其3年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為51.5%和75.5%，頸部淋巴結(jié)區(qū)域復(fù)發(fā)患者的生存率高于縱隔和腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者，手術(shù)切除復(fù)發(fā)淋巴結(jié)后再進(jìn)展率為47%，常見(jiàn)于縱隔和腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者，多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[13]。對(duì)于單純頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的食管癌根治術(shù)后患者，手術(shù)切除復(fù)發(fā)淋巴結(jié)后其1、2、3和5年生存率分別為83.5%、78.6%、50.5%和50.1%，中位生存期為17個(gè)月，生存期長(zhǎng)于接受放療和放化療的患者，且手術(shù)切除復(fù)發(fā)淋巴結(jié)后行輔助治療（如放療、化療或放化療）的患者無(wú)生存獲益[14]。Lin等[15]分析了手術(shù)治療左右鎖骨上、左右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的食管癌患者的療效，其中位生存期為40個(gè)月，1、2、3、5年生存率分別為87%、58%、52%、41%，術(shù)后行輔助治療包括化療或放化療無(wú)生存獲益，但是研究者仍推薦R1/2切除患者術(shù)后行輔助治療。

2 化療

單獨(dú)化療并非食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的首選治療策略，常需聯(lián)合放療或手術(shù)等。Kosuga等[16]比較了化療與以局部治療為主的放療、放化療、局部手術(shù)切除治療胸段食管癌術(shù)后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療組患者的1年和2年生存率分別為25.9%和0%，而局部治療組（放療、放化療、局部手術(shù)）患者的1年和2年生存率分別為73.4%和41.3%。對(duì)于胸段食管癌術(shù)后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者，手術(shù)、放療和放化療相較于單獨(dú)化療可使患者得到更多的生存獲益。Nakamura等[17]研究結(jié)果表明，手術(shù)組和放化療組食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的生存率高于化療組和支持治療組，但該研究中化療組和支持治療組患者為多處區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或一般情況較差，因此結(jié)論可能存在偏差。該研究還指出，手術(shù)后或放化療后超過(guò)50%的患者出現(xiàn)再?gòu)?fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示后續(xù)仍需化療等系統(tǒng)治療。

3 放化療

放化療是治療食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者安全和有效的治療手段，可有效控制局部癥狀和延長(zhǎng)生存期，目前是食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的主要治療手段。本文查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析放化療治療食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的臨床療效，各項(xiàng)研究的化療方案及藥物劑量不盡相同，且放療的照射范圍、照射劑量均各有特點(diǎn)（表1）[18-26]。

Bao等[22]研究納入接受同期放化療的83例食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的患者，化療方案為5-氟尿嘧啶+順鉑（5-氟尿嘧啶組）或多西他賽+順鉑（多西他賽組），結(jié)果顯示，多西他賽組患者的3年生存率（59.2%）高于5-氟尿嘧啶組（43.3%），提示多西他賽+順鉑聯(lián)合同步放療治療食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的療效可能更佳。Ma等[24]將98例食管癌根治術(shù)后縱隔區(qū)復(fù)發(fā)的患者隨機(jī)分為單純放療組和同步放化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同步放化療組患者的的有效率為91.8%，高于單純放療組患者的73.5%；同步放化療組患者的中位生存期為35個(gè)月，高于單純放療組患者的19個(gè)月；且同步放化療組患者的1年生存率（85.7%vs69.4%）和3年生存率（46.9%vs28.6%）均高于單純放療組。因此同步放化療治療食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于單純放療。

對(duì)于根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)病理陽(yáng)性的食管癌患者，術(shù)后行放化療輔助治療可有效降低復(fù)發(fā)率[27-28]。然而，對(duì)于術(shù)后接受放化療輔助治療的患者，一旦出現(xiàn)了區(qū)域復(fù)發(fā)，行再程放化療的生存率低于術(shù)后未曾接受過(guò)放化療輔助治療的患者，說(shuō)明術(shù)后放化療輔助治療反而降低了復(fù)發(fā)后放化療的療效，對(duì)復(fù)發(fā)后的治療無(wú)積極作用[29]。研究者分析原因可能是食管癌患者術(shù)后的生存時(shí)間與手術(shù)時(shí)的淋巴結(jié)病理狀態(tài)無(wú)關(guān)，復(fù)發(fā)后的放化療較術(shù)后輔助放化療更有針對(duì)性，未行術(shù)后輔助放化療的患者對(duì)復(fù)發(fā)后放化療具有更好的耐受性。

放療劑量受食管癌患者一般狀態(tài)、復(fù)發(fā)病灶周?chē)＝M織受照劑量、是否聯(lián)合化療及照射范圍等影響，一般情況下予以照射劑量45～70 Gy，無(wú)統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)，此方面的研究也較少。Zhang等[26]研究納入接受同期放化療的50例食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者，予以累及野照射，總劑量為50.4～64.0Gy，單次劑量為1.8～2.0 Gy?；煼桨笧?-氟尿嘧啶+順鉑或紫杉醇+順鉑，患者的1年、3年總生存率分別為56%、14%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為9.8個(gè)月和13.3個(gè)月，接受紫杉醇+順鉑化療方案的患者中位總生存期長(zhǎng)于接受5-氟尿嘧啶+順鉑化療方案的患者。該研究還發(fā)現(xiàn)，照射劑量≥60 Gy患者的中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均高于照射劑量＜60 Gy的患者。因此研究者建議食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的照射劑量應(yīng)超過(guò)60 Gy。

目前食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者放射治療的靶區(qū)勾畫(huà)范圍尚缺乏共識(shí)，有關(guān)這方面的臨床研究報(bào)道也較少。Jingu等[30]通過(guò)對(duì)食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)采用累及野照射和預(yù)防野照射患者的5年總生存率分別為50.9%和21.1%，5年照射區(qū)域局部控制率分別為79.0%和42.2%。Jingu等[19-20]的另兩項(xiàng)研究中共納入65例食管癌區(qū)域復(fù)發(fā)患者，在隨訪時(shí)間內(nèi)，26例接受T型野預(yù)防照射的患者在放化療結(jié)束后有2例再次出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，39例接受累及野照射的患者均未再出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該研究建議對(duì)食管癌根治術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者進(jìn)行放射治療時(shí)可采用累及野照射。Kimoto等[31]對(duì)35例食管癌術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者予以累及野照射，其中31例患者同期行化療，中位照射劑量為60.0 Gy（50.0～67.5 Gy），單次劑量為2.25～3.00 Gy，若計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）靠近胃腸道，單次劑量改為2.00 Gy。治療后患者的2年生存率為55.7%，中位生存期為29.9個(gè)月。在照射劑量基本一致的情況下，大分割照射的中位生物有效劑量（biological effective dose，BED）為78 Gy，高于常規(guī)分割照射的中位BED（72 Gy），兩種照射方法治療后患者的局部控制率、總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。27例治療失敗的患者中，21例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅6例患者為再次區(qū)域復(fù)發(fā)，其中4例患者再次行局部放療，放療后2例患者繼續(xù)生存，2例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另2例復(fù)發(fā)患者行化療后因食管癌死亡。因此研究者認(rèn)為預(yù)防野照射的作用有限，累及野照射對(duì)于術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的患者是可行的治療方式。Kawamoto等[32]對(duì)孤立性區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者予以累及野照射聯(lián)合化療，照射劑量為60 Gy/30 f，患者的2年生存率為78%，21例患者治療后9例患者治療失敗，其中5例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4例患者為野內(nèi)復(fù)發(fā)，均未出現(xiàn)引流區(qū)內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。因此，食管癌術(shù)后孤立性區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)可能也只需累及野照射治療。

表1 放化療治療食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)的臨床研究

近年來(lái)，部分研究肯定了新輔助放化療在食管癌治療中的重要性，新輔助放化療后食管癌根治術(shù)的療效顯著優(yōu)于單純食管癌根治術(shù)，但是目前放療醫(yī)師對(duì)這部分患者局部復(fù)發(fā)后行再程放療持保守態(tài)度[33-34]。Shioyama等[35]回顧性分析了82例食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的放療（部分患者聯(lián)合化療）效果，發(fā)現(xiàn)接受過(guò)術(shù)前放療的患者較未接受過(guò)術(shù)前放療的患者預(yù)后更差，2年總生存率分別為15%和40%。接受過(guò)術(shù)前放療的患者復(fù)發(fā)后再次放療的中位劑量為50.4 Gy，均為局部照射。Jingu等[36]選擇33例既往行新輔助放化療的食管癌術(shù)后患者和行根治性放化療的食管癌患者作為再程放療組，并選擇從未接受過(guò)放化療的食管癌患者作為既往未放療組，比較兩組患者區(qū)域寡復(fù)發(fā)（淋巴結(jié)復(fù)發(fā)數(shù)目不超過(guò)5枚）再放療的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再程放療組患者的3年、5年生存率分別為17.9%和0%，中位生存期為16.0個(gè)月；既往未放療組患者的3年、5年生存率分別為36.7%和26.9%，中位生存期為21.5個(gè)月，兩組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。再程放療組患者的3年局部控制率為21.0%，低于既往未放療組患者的58.9%。研究者分析其可能與食管癌經(jīng)過(guò)既往放療后輻射抵抗更強(qiáng)有關(guān)，且再程放療組腫瘤照射的BED（67.2 Gy）明顯低于既往未放療組（72.0 Gy），因而無(wú)法起到控制腫瘤的效果。

對(duì)于接受過(guò)放療的食管癌術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者，再程放療劑量的制訂因受脊髓、雙肺等正常組織的限制顯得頗為棘手。Jeene等[37]研究分析了放化療治療39例食管癌根治性治療后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的療效，其中92%的患者既往接受根治性手術(shù)或新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療，8%的患者既往接受根治性放化療。復(fù)發(fā)后的治療方案為50.4 Gy/28 f放療聯(lián)合每周紫杉醇/卡鉑方案同步化療，照射區(qū)域包括淋巴結(jié)引流區(qū)，避免與之前照射靶區(qū)重疊超過(guò)1 cm。所有患者的中位生存期為22個(gè)月，1、3、5年生存率為72%、31%和28%。區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者的中位生存期為33個(gè)月，而吻合口復(fù)發(fā)患者的中位生存期為14個(gè)月。放化療后約50%的患者在照射野內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示需要改進(jìn)治療策略，如放療照射劑量加量、化療方案改進(jìn)或靶向藥物使用。Fakhrian等[38]回顧性分析了放化療治療54例食管癌區(qū)域復(fù)發(fā)患者的療效及可行性，患者的初始治療包括手術(shù)（61%）、新輔助放化療+手術(shù)（24%）及根治性放化療（15%）。既往無(wú)放療史的患者采用預(yù)防野照射，既往有放療史的患者采用累及野照射。PTV劑量為30～45 Gy，44%的患者大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）加量 5.4～20.0 Gy，56%的患者因一般狀況較差、進(jìn)展快速、與既往照射范圍重疊等原因未加量。36例患者同時(shí)行化療，1、2、3年生存率分別為（55±7）%、（29±6）%和（19±5）%。單因素分析結(jié)果顯示，適形放療劑量≥45 Gy對(duì)患者生存有益。研究者建議，食管癌再放療推薦行適形放療，總劑量應(yīng)大于45 Gy。

4 小結(jié)

綜上所述，手術(shù)是食管癌根治術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的重要治療手段，尤其是對(duì)于頸部及鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者。單獨(dú)化療對(duì)食管癌區(qū)域復(fù)發(fā)患者的生存期影響較小，常聯(lián)合放療行同步治療。放化療是目前食管癌術(shù)后區(qū)域復(fù)發(fā)患者的主要治療手段，雖然在優(yōu)化化療方案、藥物劑量和放療的照射范圍、照射劑量方面已取得了一定進(jìn)展，但仍需更多研究。