動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體在腫瘤患者導(dǎo)管相關(guān)性血栓的臨床意義

楊 敏 謝俊英 譚培昭 吳曉明 于 雷

深靜脈置管具有使用方便、操作簡(jiǎn)單、避免反復(fù)靜脈穿刺等優(yōu)點(diǎn)，目前被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者。研究報(bào)道腫瘤患者留置深靜脈導(dǎo)管后導(dǎo)管相關(guān)性血栓(Catheter related thrombosis，CRT)的發(fā)生率為3%～66%，近年報(bào)道結(jié)果多為14%～18%，結(jié)果相差較大，考慮與CRT的定義、類型、研究人群、診斷方法等不統(tǒng)一相關(guān)[1-3]。CRT可能導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的后果，例如患肢部分或完全功能障礙、栓子脫落導(dǎo)致肺栓塞甚至死亡、住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加等[4-5]。因此CRT一直是備受關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。

目前CRT的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、靜脈超聲以及靜脈造影等，但這些診斷方法均不具有預(yù)測(cè)性，且靜脈造影為有創(chuàng)性檢查，反復(fù)超聲檢查操作不方便。而且研究顯示大部分CRT患者無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，如患側(cè)肢體腫脹或疼痛、發(fā)熱等，因此部分患者因未得到及時(shí)診斷，延誤了溶栓或抗凝治療的最佳時(shí)期。本研究旨在分析腫瘤患者留置深靜脈導(dǎo)管后D-二聚體水平與CRT發(fā)生的可能相關(guān)性，以期在出現(xiàn)典型臨床癥狀之前的亞臨床階段盡早診斷CRT，改善預(yù)后。

1 資料與方法

該研究為一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照、觀察性的臨床試驗(yàn)。所有研究對(duì)象均嚴(yán)格按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行篩選、簽署知情同意書(shū)，且在基線時(shí)以及置管后第1周、第2周、第4周、第8周共進(jìn)行5次血漿D-二聚體檢測(cè)及5次多普勒靜脈超聲檢查。研究終點(diǎn)為出現(xiàn)CRT或者第8周復(fù)查結(jié)束。

1.1 研究對(duì)象

本研究共包括2015年9月1日—2018年1月31日收住中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院綜合科并行深靜脈置管的100例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥18歲；(2)已由病理或細(xì)胞學(xué)明確診斷為惡性腫瘤；(3)ECOG評(píng)分0分～2分；(4)行深靜脈置管前一周內(nèi)行D-二聚體檢測(cè)；(5)行深靜脈置管前一周內(nèi)行超聲檢查已除外深靜脈血栓，且行深靜脈置管后無(wú)氣胸、血胸等嚴(yán)重并發(fā)癥；(6)預(yù)期壽命≥2月；(7)自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重感染或房顫；(2)懷疑或確診肺栓塞；(3)近一月內(nèi)曾使用過(guò)抗凝藥物，如華法林、低分子肝素、利伐沙班等；(4)曾接受溶栓治療，如尿激酶全身治療或介入導(dǎo)管治療；(5)近一月內(nèi)曾服用阿司匹林或觀察期內(nèi)將服用阿司匹林；(6)存在妨礙研究方案進(jìn)行的精神、心理、家族、社會(huì)或地理等潛在因素；妊娠或者哺乳，或育齡婦女拒絕避孕；(7)任何其他原因，經(jīng)研究者判斷不能完成本研究的患者。

1.2 血漿D-二聚體檢測(cè)

血液標(biāo)本采集：空腹≥8 h后清晨采血，抽取肘正中靜脈血3 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝的試管中，常溫放置1 h內(nèi)送實(shí)驗(yàn)室行離心(3 000轉(zhuǎn)/min，5 min)后，分離血漿待測(cè)。采用西門(mén)子試劑盒及Symex全自動(dòng)凝血儀(型號(hào)CA7000)，使用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體含量。

1.3 CRT的超聲診斷

由兩位高級(jí)職稱醫(yī)師共同行多普勒靜脈超聲檢查判斷是否存在CRT，檢查采用GEE9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率范圍5～15 MHz。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為：(1)靜脈腔內(nèi)強(qiáng)弱不等的實(shí)性回聲，部分或全部占據(jù)血管腔；(2)探頭加壓，靜脈管腔不變癟或者部分變癟；(3)深靜脈完全堵塞時(shí)，脈沖和彩色多普勒在病變處或其近、遠(yuǎn)端均不能探及血流，擠壓遠(yuǎn)側(cè)肢體后，血流不增加；(4)靜脈被部分栓塞時(shí)，脈沖多普勒在非栓塞部位探及到的血流信號(hào)為不隨呼吸運(yùn)動(dòng)變化的連續(xù)性血流頻譜；(5)彩色多普勒顯示血液充盈缺損，部分病例僅在擠壓遠(yuǎn)端肢體后，才可見(jiàn)細(xì)小血流通過(guò)。符合以上條件之一者即可診斷為CRT。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；血栓組與非血栓組不同時(shí)間點(diǎn)的D-二聚體水平屬于重復(fù)測(cè)量資料，采用重復(fù)測(cè)量方差分析。采用ROC曲線判斷不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體的絕對(duì)值、與置管前比較的變化值與CRT發(fā)生率的相關(guān)性，繪制ROC曲線分析靈敏度、特異度，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 血栓組與非血栓組一般情況對(duì)比

本研究共入組患者100例，脫落4例、剔除1例，共完成95例。4例患者脫落原因?yàn)?例出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染，1例出現(xiàn)導(dǎo)管異位予以拔管，另1例在置管后的8周內(nèi)因腫瘤進(jìn)展、多器官功能衰竭死亡。1例患者被剔除的原因?yàn)榛颊哂^察期間出現(xiàn)急性冠脈綜合征，轉(zhuǎn)綜合性醫(yī)院予以溶栓治療。納入研究分析的95例腫瘤深靜脈置管患者，男44例，女51例，中位年齡為55歲。深靜脈置管中經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(Peripherally inserted central venous catheter，PICC)67例，經(jīng)鎖骨下靜脈置管26例，經(jīng)股靜脈置管2例。比較血栓組與非血栓組一般情況，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

2.2 CRT的發(fā)生情況

95例患者中，12例診斷CRT，發(fā)生率為12.6%，均為附壁、附管血栓，其中深靜脈血栓8例(表2)。

2.3 D-二聚體水平與CRT的相關(guān)性

將血栓組及非血栓組不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體值進(jìn)行比較，顯示置管2周時(shí)血栓組D-二聚體水平顯著高于非血栓組(P=0.013)(表3)。置管前及置管后2周的D-二聚體水平對(duì)CRT診斷的AUC分別是0.758和0.806(表4，圖1，圖2)。

2.4 D-二聚體與基線對(duì)比的差值與CRT的相關(guān)性

對(duì)比置管后D-二聚體與基線的差值變化對(duì)CRT的影響，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)有顯著性影響(表5)。

表1 血栓組與非血栓組一般情況對(duì)比

表2 12例CRT的發(fā)生情況

圖1 置管前的D-二聚體水平對(duì)CRT的診斷價(jià)值Figure 1 Diagnostic value of D-dimer before catheterization in CRT patients

表3 血栓組及非血栓組不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體值(mg/L FEU)比較

表4 不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體對(duì)CRT的診斷價(jià)值

表5 不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體與基線對(duì)比差值對(duì)CRT的診斷價(jià)值

圖2 置管后2周的D-二聚體水平對(duì)CRT的診斷價(jià)值Figure 2 Diagnostic value of D-dimer in CRT patients after catheterization for 2 weeks

3 討論

鑒于大量研究顯示對(duì)留置深靜脈導(dǎo)管的腫瘤患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性抗凝治療，雖然不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但亦不能降低CRT的發(fā)生率。目前美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南等均不推薦對(duì)所有腫瘤留置深靜脈導(dǎo)管的患者預(yù)防性抗凝治療[6-9]。因此早期發(fā)現(xiàn)CRT對(duì)于腫瘤深靜脈置管患者非常重要。

在腫瘤患者群體，D-二聚體值受到腫瘤本身、感染以及手術(shù)、放療、化療抗腫瘤治療等因素影響，因此其診斷腫瘤患者CRT的特異性低[10-11]。但是陰性結(jié)果對(duì)于排除靜脈血栓栓塞癥具有很高的價(jià)值，例如Naez-Terreros等[12]研究顯示D-二聚體在腫瘤患者無(wú)癥狀性CRT陰性預(yù)測(cè)值大于90%。本研究顯示置管后2周血栓組D-二聚體水平明顯高于非血栓組，同時(shí)置管前及置管后2周時(shí)D-二聚體水平也許可用于提示CRT的發(fā)生。支持此觀點(diǎn)的研究如Jansen等[13]發(fā)現(xiàn)經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺置管后3～5天D-二聚體高于350 μg/L的造血系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生CRT的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍。此外亦有多個(gè)研究顯示化療前的D-二聚體水平可用于預(yù)測(cè)發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中Ferroni等[14-16]發(fā)現(xiàn)Khorana血栓評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)為中度的肺癌患者在接受含鉑方案化療前的D-二聚體預(yù)測(cè)靜脈血栓栓塞癥的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為31%、特異性為69%、準(zhǔn)確性為70%。

本研究CRT發(fā)生率為12.6%，明顯低于國(guó)內(nèi)外大部分類似研究結(jié)果，考慮與本研究對(duì)象均為超聲引導(dǎo)下穿刺，減少反復(fù)穿刺導(dǎo)致的機(jī)械損傷，且所有導(dǎo)管均為4F導(dǎo)管，降低了發(fā)生CRT風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)。本研究中83.3%為無(wú)癥狀性血栓，癥狀性CRT的發(fā)生率為2.1%，近期大部分研究亦報(bào)道癥狀性CRT的發(fā)生率低于5%[2，17]。本研究中所有CRT患者均未拔管，并予以抗凝治療，未出現(xiàn)癥狀性肺栓塞以及抗凝相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前關(guān)于無(wú)癥狀性深靜脈血栓是否需要積極抗凝治療說(shuō)法并不統(tǒng)一。國(guó)際血栓與止血委員會(huì)推薦對(duì)于出現(xiàn)無(wú)癥狀性血栓的腫瘤患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療，大部分研究亦認(rèn)為無(wú)癥狀性深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)與癥狀性深靜脈血栓類似，應(yīng)同樣高度重視[18-20]。例如Gary等[19]對(duì)150例門(mén)診腫瘤患者隨訪9個(gè)月，發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性深靜脈血栓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍。Font等[20]對(duì)340例腫瘤靜脈血栓栓塞癥患者平均隨訪477天，無(wú)癥狀性血栓患者及癥狀性血栓患者的總體生存時(shí)間(71%vs. 71%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)亦有少數(shù)研究者對(duì)腫瘤患者的無(wú)癥狀性深靜脈積極診斷及抗凝治療持保守意見(jiàn)。例如Yakup Bozkaya等[21]研究顯示無(wú)癥狀性血栓對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌患者的預(yù)后無(wú)明顯影響，不建議積極予以抗凝治療。

既往大部分研究顯示腫瘤患者發(fā)生CRT的平均時(shí)間為置管后10～15天，絕大部分都發(fā)生在置管后的100天內(nèi)，考慮與置管本身對(duì)血管壁的機(jī)械性損傷等相關(guān)[2，22-24]。其中Boddi等[22]對(duì)400例腫瘤化療深靜脈置管患者隨訪，在置管后第1月、6月及12月行超聲檢查，顯示絕大部分無(wú)癥狀性CRT發(fā)生在第一個(gè)月內(nèi)。Liu等[23]對(duì)311例腫瘤PICC患者進(jìn)行前瞻性研究，出現(xiàn)CRT的平均時(shí)間為置管后11.04±5.538天。Walshe等[24]對(duì)351例留置PICC的腫瘤患者隨訪1年，70%的CRT發(fā)生于置管后第1周，30%發(fā)生于置管后第2周。本研究中58.3%的CRT發(fā)生在置管后2周內(nèi)，91.7%發(fā)生在置管后的第一個(gè)月內(nèi)，與之前文獻(xiàn)報(bào)道的高發(fā)時(shí)間大致吻合，提示腫瘤患者在深靜脈置管后的第一個(gè)月內(nèi)尤其應(yīng)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性CRT在腫瘤患者CRT中比例高，深靜脈置管前及置管后2周常規(guī)監(jiān)測(cè)D-二聚體也許可預(yù)測(cè)CRT的發(fā)生，置管后4周內(nèi)應(yīng)高度警惕CRT的發(fā)生。本研究亦存在一些不足，例如樣本量偏小，研究對(duì)象沒(méi)有限制瘤種、深靜脈置管類型，沒(méi)有進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析等。關(guān)于無(wú)癥狀性CRT的預(yù)后及抗凝治療相關(guān)研究仍較少，在未來(lái)需要開(kāi)展更多的臨床研究。