鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃中脊髓分區(qū)限制劑量的研究

龔逸靈，郭明，林欣茹，戈偉強(qiáng)，張建英

201114 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 放療科(龔逸靈、郭明、林欣茹)；200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 放療科(戈偉強(qiáng))；200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 放療科(張建英)

鼻咽癌是中國(guó)南方以及東南亞地區(qū)的一種常見頭頸部惡性腫瘤，因解剖位置、病理分化程度及生物學(xué)行為特殊，通過手術(shù)手段根治困難。但其病理類型多為低分化鱗癌，對(duì)放射治療較為敏感，故放射治療為鼻咽癌的主要治療手段。鼻咽癌腫瘤靶區(qū)大且不規(guī)則，易向周圍組織浸潤(rùn)，腦干與上段頸脊髓等重要器官也易受到射線的影響，導(dǎo)致放射性損傷[1-5]。隨著調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，鼻咽癌的局控率和生存率有了明顯提升，但鼻咽癌放射性損傷的發(fā)生率隨患者生存期延長(zhǎng)而上升，并且還隨著照射劑量的增加而增加。在IMRT時(shí)代，鼻咽癌的局部復(fù)發(fā)率為10%～15%，除邊緣清晰的小病灶復(fù)發(fā)可行手術(shù)切除，再程的調(diào)強(qiáng)放療仍然是復(fù)發(fā)鼻咽癌的主要治療手段，而危及器官的劑量限制與保護(hù)也顯得格外重要[6-7]。脊髓為放射敏感組織，上頸段脊髓與靶區(qū)相鄰較近，放射性損傷一旦出現(xiàn)，治療方法有限且預(yù)后較差，研究表明放射性脊髓損傷與劑量相關(guān)，脊髓劑量增加，損傷的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大[8-9]。本文研究在保證靶區(qū)劑量及不影響其它正常組織耐受劑量的同時(shí)，通過限制脊髓最大劑量不高于5 850cGy的一半，進(jìn)一步降低脊髓最大劑量，為復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療留有更多的脊髓余量，降低放射性損傷的發(fā)生概率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年至2018年在本院首次放療的鼻咽癌患者100例，低分化鱗癌占13%、未分化非角化性癌占67%、其它病理類型占20%。采用2010年第七版頭頸部腫瘤分期美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)分期，其中T1期25例，T2期25例，T3期25例，T4期25例。

1.2 定位及處方

調(diào)強(qiáng)放療患者采用仰臥位，利用熱可塑面膜固定頭頸肩部。由美國(guó)GE公司HiSpeed型CT模擬定位機(jī)進(jìn)行CT掃描，并傳輸至荷蘭飛利浦公司Pinnacle 9.8治療計(jì)劃系統(tǒng)。所有病例均按照《2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)》的建議下勾畫大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV;包括GTVnx和GTVnd)、臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)、計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)以及正常組織，并在原有脊髓的勾畫基礎(chǔ)上，將脊髓按頸椎進(jìn)行分段勾畫，分別命名為SPC1(第一頸椎脊髓)、SPC2(第二頸椎脊髓)、SPC3(第三頸椎脊髓)、SPC4(第四頸椎直至照射野結(jié)束層面的脊髓段)、SPC_all(第一頸椎直至照射野結(jié)束層面的脊髓段)。參考《2010鼻咽癌IMRT靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)》，結(jié)合臨床需求給予放療處方：GTV1劑量在6 600cGy～7 100cGy(212～225cGy/次，5次/周)，GTV2劑量6 300cGy～7 000cGy(190～220cGy/次，5次/周)，CTV1(原發(fā)灶附近CTV)劑量5 700～6 200cGy(190～200cGy/次，5次/周)，CTV2(上頸CTV)5 400～5 580cGy(180cGy/次，5次/周)[10-11]。

1.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

采用美國(guó)瓦瑞安Trilogy型120葉多葉準(zhǔn)直器(multi-leaf collimator,MLC)直線加速器6MV射線治療，設(shè)置共面9野等夾角布野，機(jī)架角度分別為200°、240°、280°、320°、0°、40°、80°、120°、160°，MLC運(yùn)動(dòng)方式為step and shot，采用直接子野優(yōu)化方式進(jìn)行計(jì)劃優(yōu)化。

分區(qū)限制劑量保護(hù)脊髓的方法：參考《IMRT計(jì)劃優(yōu)化參數(shù)中聽覺器官分區(qū)限制劑量研究》，為了盡量降低脊髓劑量，將脊髓分區(qū)并加以劑量限制。脊髓外擴(kuò)5mm生成計(jì)劃脊髓，再用計(jì)劃脊髓分別減去PTV外放7mm和10mm的區(qū)域，分別命名為PSP 2500和PSP 1500，并給予優(yōu)化條件PSP 2500小于2 500cGy，PSP 1500小于1 500cGy,在靶區(qū)劑量與危及器官劑量達(dá)到臨床要求之后，我們另外將脊髓與2 500cGy的等劑量曲線相交的部分選取出來，定義為sp 2500，給予優(yōu)化條件，sp 2500小于2 500cGy，再次進(jìn)行優(yōu)化。

1.4 計(jì)劃評(píng)估

參照《2010鼻咽癌IMRT靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)》結(jié)合臨床，醫(yī)生對(duì)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的劑量分布和劑量體積直方圖評(píng)估靶區(qū)劑量和各危機(jī)器官受照劑量，要求大體腫瘤計(jì)劃靶區(qū)(plan gross tumor volume,PGTV)、臨床計(jì)劃靶區(qū)(planning clinical target volume,PCTV)<95%處方劑量的體積小于1%，且≥110%處方劑量的體積小于10%[10]。調(diào)強(qiáng)射野范圍內(nèi)脊髓段層面所包含的危及器官主要關(guān)注下頜骨最大劑量、腮腺平均劑量、口腔平均劑量和喉平均劑量。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0對(duì)各頸椎段脊髓最大劑量進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和樣本檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01時(shí)認(rèn)為差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1 100例患者各頸椎脊髓最大劑量均值

SPC1、SPC2、SPC3、SPC4及SP_all的最大劑量均值分別為(2 522±361.9)cGy、(2 242±365.4)cGy、(2 009±274.6)cGy、(1 895±223.8)cGy、(2 532±358.7)cGy；中位值分別為2 447cGy、2 152cGy、1 927cGy、1 832cGy、2 447cGy；均值的95%置信區(qū)間上限分別為2 597cGy、2 313cGy、2 064cGy、1 937cGy、2 605cGy。參考香港尤德夫人東方醫(yī)院，脊髓保護(hù)采用終身累計(jì)劑量限制，本研究的各頸椎脊髓最大劑量均值、中位值、95%可信區(qū)間上限均未達(dá)到脊髓終身累計(jì)劑量限制的一半。與SPC1和SPC2比較，SPC3和SPC4脊髓最大劑量均值標(biāo)準(zhǔn)差較小，離散程度較小(表1)。

表1 100例患者各頸椎脊髓最大劑量均值Table 1. Mean Maximum Dose Applied to Cervical Spinal Cords of 100 Patients

2.2 各頸椎脊髓最大劑量比較

相鄰頸椎脊髓最大劑量差異分別為280.4cGy、232.7 cGy和114.1 cGy；差異百分比分別為11.1%、10.4%和5.7%；P值均小于0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。由第一頸椎起，各頸椎脊髓最大劑量依次遞減。

表2 各頸椎脊髓最大劑量比較Table 2. Maximum Dose Applied to Each Cervical Spinal Cord

2.3 100例患者的上頸段脊髓最大劑量按T分期分析

參考香港尤德夫人東方醫(yī)院，脊髓保護(hù)采用終身累計(jì)劑量限制，本研究的各T分期鼻咽癌的第一頸椎脊髓最大劑量均值、均值的95%置信區(qū)間上限均未達(dá)到脊髓終身累計(jì)劑量限制的一半(表3)。

表3 不同T分期的上頸段脊髓最大劑量的均值比較及脊髓終身累計(jì)劑量限制余量Table 3. Mean Maximum Dose Applied to the Cervical Upper Spinal Cord in Different T Stages and Remain Lifetime Cumulative Dose of the Spinal Cord

2.4 100例患者脊髓層面的危及器官劑量

其中腮腺的平均劑量均值為(3042.5±583.6)cGy，喉平均劑量均值為(2 960.9±532.8)cGy，口腔平均劑量均值為(2 986.5±297)cGy(表4)。

表4 100例患者危及器官受照情況Table 4. Exposure of 100 Patients’ Organ at Risk

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，上頸段脊髓各分期95%置信區(qū)間上限分別為2 473cGy、2 606cGy、2 624cGy和2 956cGy；參考《復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識(shí)》中限制最為嚴(yán)格的香港尤德夫人醫(yī)院給出脊髓終身最大耐受劑量5 850cGy，相應(yīng)的終身累計(jì)劑量余量分別為3 377cGy、3 244cGy、3 226cGy、2 894cGy?！稄?fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識(shí)》指出復(fù)發(fā)鼻咽癌中50%～72%為野內(nèi)復(fù)發(fā)，邊緣復(fù)發(fā)和野外復(fù)發(fā)較少；文獻(xiàn)報(bào)道鼻咽癌再程放療劑量為60～70Gy與大于70Gy的局部區(qū)域控制率無明顯差別[12-17]?；谏鲜鰞牲c(diǎn)，當(dāng)再程放療靶區(qū)范圍和處方劑量不大于首程放療時(shí)，采用本研究的方法設(shè)計(jì)的鼻咽癌首程放療調(diào)強(qiáng)計(jì)劃和再程放療調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的脊髓總劑量可以低于脊髓終身限制劑量5 850cGy，從而降低脊髓放射損傷發(fā)生率，有效保護(hù)脊髓。并且在再程放療時(shí)，根據(jù)首程放療脊髓劑量的余量，可根據(jù)臨床需求適當(dāng)提高腫瘤靶區(qū)劑量。在復(fù)發(fā)鼻咽癌放療中，采用本研究方法可以有效保護(hù)脊髓。

本研究中，SPC1、SPC2、SPC3、SPC4及SPC_all、的最大劑量均值分別為(2 522±361.9)cGy、(2 242±365.4)cGy、(2 009±274.6)cGy、(1 895±223.8)cGy、(2 532±358.7)cGy。根據(jù)《2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)》，當(dāng)分割劑量為2Gy時(shí)，脊髓照射的總劑量為50Gy、60Gy和69Gy時(shí)，脊髓病的發(fā)生率分別為0.2%、6.0%和50.0%[7]，脊髓受照射的總劑量越高，放射性腦脊髓病的發(fā)生率越高[18-21]。本研究中，鼻咽癌首程放療脊髓最大劑量均值低于相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道脊髓最大劑量3 432～4 526cGy[22-29]，有效地降低了脊髓受照劑量，減少放射性脊髓病的發(fā)病率。

本研究根據(jù)脊髓與靶區(qū)的距離遠(yuǎn)近，分成不同脊髓區(qū)域，并分別給予劑量限制，符合劑量學(xué)特性，從而使治療計(jì)劃系統(tǒng)優(yōu)化有效達(dá)到目標(biāo)參數(shù)要求，有效地控制各段脊髓最大劑量，頸段脊髓從上往下各脊髓段的脊髓最大劑量的均值、中位值以及均值的95%置信區(qū)間的上限是遞減的。并且在本研究收集的100例病例中，88%的病例脊髓最大劑量均值落在了第一脊髓段，12%病例的脊髓最大劑量均值落在第二脊髓段，因此我們著重關(guān)注緊鄰原發(fā)灶的第一和第二頸椎段內(nèi)的脊髓受照劑量。

按T分期研究，從T1到T4分期，上頸段脊髓最大劑量均值、中位值和均值的95%置信區(qū)間上限依次遞增，T1、T2、T3期脊髓的余量較首次放療的脊髓劑量多，均大于脊髓終身累計(jì)劑量5 850cGy的一半；T4分期內(nèi)有一例脊髓靠近靶區(qū)，因此脊髓的余量略低于脊髓終身累計(jì)劑量的一半。T1、T2、T3分期間第一頸椎脊髓最大劑量均值差異不大，且不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本研究采用的分區(qū)限制劑量保護(hù)脊髓的方法，并未根據(jù)脊髓與腫瘤靶區(qū)(GTVnx和GTVnd)及CTV與PTV的位置關(guān)系和處方劑量進(jìn)行量化研究，也未能建立各T分期影響脊髓最大劑量的特征因素及相應(yīng)脊髓劑量關(guān)聯(lián)，所以不能體現(xiàn)出各T分期脊髓劑量的差異，有待后續(xù)繼續(xù)研究。同時(shí)由于GTVnd(頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))病灶位置、臨床因素等原因，不確定因素較多，故本文并未對(duì)N分期差異保護(hù)脊髓進(jìn)行研究分析，也有待后續(xù)研究。

鼻咽癌的放療可選技術(shù)有調(diào)強(qiáng)放射治療、容積調(diào)強(qiáng)放療和螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療系統(tǒng)等。在滿足靶區(qū)劑量的同時(shí)，給予不同的優(yōu)化條件會(huì)得到不同的結(jié)果。從相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，可知在直線加速器上IMRT和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃中脊髓最大劑量大致為3 432～4 526cGy[22-29]，本文采用IMRT技術(shù)，較文獻(xiàn)報(bào)道的脊髓劑量更低。同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道螺旋斷層放療計(jì)劃中的脊髓最大劑量均值大致為2 868.9～3 716.0cGy[30-33]，本研究脊髓最大劑量為(2 532±358.7)cGy，已與報(bào)道中螺旋斷層放療計(jì)劃的接近，改進(jìn)空間可能有限，待后續(xù)進(jìn)一步研究。

本研究中，脊髓所在層面的腮腺平均劑量的均值為(3 042.5±583.6)cGy、喉平均劑量均值為(2 960.9±532.8)cGy、口腔平均劑量均值為(2 986.5±297)cGy，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的腮腺平均劑量為2 608～3 401cGy、喉平均劑量為2 665～3 985cGy、口腔平均劑量為2 654～4 170cGy[25-26,29-30,34]，劑量相似。

綜上所述，鼻咽癌治療以放療為主要治療手段，首次放療或再程放療中，因射線照射引起的放射性脊髓病，使患者的生活質(zhì)量受到影響。通過脊髓分區(qū)限制劑量的方法，在保證靶區(qū)劑量的前提下，在首次放療和再程放療中將脊髓的最大劑量限制的足夠低，同時(shí)不會(huì)增加脊髓層面其他危及器官的劑量，降低了放射性脊髓病的發(fā)生率，使患者接受治療之后的生活質(zhì)量得到改善。

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