全身化療同步應(yīng)用谷胱甘肽對轉(zhuǎn)移性肝癌肝臟功能的保護(hù)作用及安全性分析

黃孟芹，胡麗霞，儲小鳳

轉(zhuǎn)移性肝癌系由機(jī)體其它器官或組織腫瘤經(jīng)血行途徑、淋巴途徑等進(jìn)入肝臟而形成的肝臟腫瘤，是一種繼發(fā)性的肝癌。轉(zhuǎn)移性肝癌與原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)類似，病人的主要臨床表現(xiàn)取決于病人原發(fā)病灶，肝臟本身受損的臨床表現(xiàn)不顯著，且轉(zhuǎn)移性肝癌一般不會發(fā)生肝硬化，早期癥狀往往較輕［1-2］。但隨著病情的不斷進(jìn)展，肝臟細(xì)胞癌變范圍變大，病人也可出現(xiàn)上腹部（肝區(qū)）疼痛、消化功能紊亂、乏力、納差等癥狀，病人疾病進(jìn)展到晚期則可出現(xiàn)黃疸、腹水甚至惡病質(zhì)。轉(zhuǎn)移性肝癌的臨床治療較原發(fā)性肝癌難度更大，病人原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟組織時表明其可能已在機(jī)體多處開始發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療可能存在療效，但對病人創(chuàng)傷較大，不利于惡性腫瘤病人晚期時的生存質(zhì)量［3-4］。全身化療是一種有效治療轉(zhuǎn)移性肝癌的方式，但化療藥物本身會加重病人肝臟功能的損傷，因此臨床在行全身化療時可配合保肝藥物治療，從而有效維持病人肝臟功能，提高病人生存質(zhì)量。近年來不斷有研究表明還原型谷胱甘肽在原發(fā)性肝癌治療中具有較好的保肝效果，但對于其在轉(zhuǎn)移性肝癌病人全身化療中應(yīng)用的報道較少［5-6］。本研究通過設(shè)立對照實(shí)驗(yàn)，探究全身化療同步應(yīng)用谷胱甘肽對轉(zhuǎn)移性肝癌病人肝臟功能的保護(hù)作用及其安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2017年10月合肥市第二人民醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性肝癌病人40例，納入標(biāo)準(zhǔn)［7-8］：①病人存在其它器官原發(fā)惡性腫瘤，并轉(zhuǎn)移至肝臟；②病人經(jīng)影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物等檢查診斷為轉(zhuǎn)移性肝癌；③病人不滿足手術(shù)指征或自愿接受化學(xué)藥物治療；④無明確化療禁忌，預(yù)期生存期大于3個月；⑤對全身化療知情，自愿參加并簽署化療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)［9-10］：①不接受化學(xué)藥物治療或保肝治療的病人；②伴有肝門靜脈阻塞的病人；③對相關(guān)藥物有過敏史的病人；④伴有活動性肺結(jié)核、艾滋病等傳染性疾病的病人；⑤肝腎功能差，不能耐受化療者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為對照組和觀察組，各20例；兩組病人在性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型等一般資料上比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），故具可比性，見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 轉(zhuǎn)移性肝癌40例對照組和觀察組一般資料比較

1.2 治療方案所有病人入院后給予對癥支持治療，與病人溝通后進(jìn)行化學(xué)藥物治療，根據(jù)原發(fā)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)方案化療。所有病人均針對化療不良反應(yīng)給予水化、預(yù)防嘔吐、抑酸、預(yù)防過敏反應(yīng)等常規(guī)治療措施，并給予全身化療，對照組病人予以對癥治療；觀察組病人在對癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限公司，生產(chǎn)批號16231520）2.4 g，以5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液配伍每天1次靜脈滴注。所有病人化療前及化療結(jié)束后均完善肝臟功能指標(biāo)檢查，并完成數(shù)據(jù)的記錄和統(tǒng)計分析。

1.3 觀察指標(biāo)①兩組病人臨床癥狀改善情況：上腹不適、消化功能紊亂、乏力、納差；②兩組病人治療前后肝功能指標(biāo)變化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil），兩組病人治療后肝功能指標(biāo)改善效果；③兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 檢測方法血清ALT、AST、GGT以及TBil指標(biāo)檢測：嚴(yán)格按照操作說明書及規(guī)程進(jìn)行操作檢驗(yàn)：病人清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，2 500 r/min離心10 min分離血清，選用日立7600-020全自動生化分析儀對病人的肝功能指標(biāo)檢測，ALT檢測使用丙氨酸底物法，AST檢測T采用天門冬氨酸底物法，GGT檢測使用GPNA底物法，TBil檢測使用釩酸鹽氧化法，所用試劑均來自上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析：計數(shù)資料采用例（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料采用±s描述，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)選取雙尾α＝0.05，P＜0.05均為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況比較觀察組上腹不適好轉(zhuǎn)率、消化功能紊亂好轉(zhuǎn)率、乏力好轉(zhuǎn)率以及納差好轉(zhuǎn)率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 轉(zhuǎn)移性肝癌40例對照組和觀察組臨床癥狀改善情況比較/例（%）

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化及改善效果比較兩組治療前血清ALT、AST、GGT、TBil水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。全身化療完成后，觀察組ALT、AST、GGT、TBil水平明顯低于治療前，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清ALT、AST、GGT水平改善總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組病人TBil改善效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 轉(zhuǎn)移性肝癌40例對照組和觀察組血液生化指標(biāo)比較/±s

表3 轉(zhuǎn)移性肝癌40例對照組和觀察組血液生化指標(biāo)比較/±s

注：ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，GGT為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，TBil為總膽紅素

組別對照組觀察組t值P值A(chǔ)LT/（U/L）AST/（U/L）GGT/（U/L）TBil/（μmol/L）治療后13.93±6.17 15.00±8.06 0.115 0.909例數(shù)20 20治療前21.30±9.68 26.20±6.70 1.861 0.070治療后21.60±13.35 20.20±10.46 2.161 0.037治療前31.00±11.58 40.05±17.22 1.950 0.059治療后27.40±10.45 27.90±20.48 2.031 0.049治療前92.95±47.90 128.25±66.63 1.924 0.062治療后76.30±93.91 84.80±67.48 2.049 0.047治療前13.16±7.77 15.27±7.04 0.900 0.374

2.3 兩組不良反應(yīng)比較對照組與觀察組均在研究時間內(nèi)完成化療，此期間對于相關(guān)化療副反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理，兩組病人均得以繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)療程化療。觀察組病人應(yīng)用谷胱甘肽耐受良好，不良反應(yīng)無明顯增多，藥物使用安全性較高。

3 討論

轉(zhuǎn)移性肝癌系一種繼發(fā)性肝癌，因機(jī)體其它部位腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟導(dǎo)致發(fā)病，癌細(xì)胞的浸潤及轉(zhuǎn)移主要取決于其本身的惡性生物學(xué)特性及機(jī)體免疫狀態(tài)，肝臟是臨床上惡性腫瘤轉(zhuǎn)移最常見的器官之一［11-12］。肝臟接受肝動脈和門靜脈的雙重血供，轉(zhuǎn)移至肝臟的途徑有門靜脈、肝動脈、淋巴路和直接浸潤4種［13-15］：門靜脈引流部位廣泛，胃腸腫瘤等癌細(xì)胞均可經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)移人肝；少部分腫瘤如肺癌、乳腺癌可經(jīng)肝動脈轉(zhuǎn)移入肝。種植轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移也是轉(zhuǎn)移性肝癌的一種發(fā)病途徑，但發(fā)生率較少，原發(fā)腫瘤主要為膽囊癌。實(shí)體腫瘤發(fā)生機(jī)體轉(zhuǎn)移是病人預(yù)后較差的特征，當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)移性肝癌時多表明病人已發(fā)生機(jī)體轉(zhuǎn)移，且肝臟轉(zhuǎn)移可進(jìn)一步通過血行傳播，加重癌細(xì)胞在機(jī)體中的侵襲能力和傳播范圍。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，轉(zhuǎn)移性肝癌的總體生存質(zhì)量有了明顯的提升，但病人的死亡率仍居高不下。因此，對于轉(zhuǎn)移性肝癌病人，尤其是有多處轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性肝癌病人，在有效控制腫瘤進(jìn)展的同時應(yīng)以提高晚期病人生存質(zhì)量為原則?；熓侵委煱┌Y的常用方法［16］，與手術(shù)治療相比，全身化療對病人機(jī)體的損傷性小，但化療藥物主要是在肝臟內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用形成中間代謝產(chǎn)物，再經(jīng)生物轉(zhuǎn)化形成水溶性代謝產(chǎn)物排出體外，而這些藥物代謝產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物對肝臟有直接毒性作用，病人常難以繼續(xù)化療，降低了化療所帶來的生存獲益。保肝治療是有效改善病人肝臟功能的手段，在保證病人全身化療的基礎(chǔ)上有效控制病人肝臟指標(biāo)的變化范圍具有重要臨床意義［17-18］。

化療藥物發(fā)揮抗癌作用主要是通過產(chǎn)生大量氧自由基、親電子基等毒性物質(zhì)攻擊肝細(xì)胞膜，造成細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器的脂質(zhì)過氧化損傷，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，在化療藥物發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用的同時會消耗機(jī)體大量超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase，SOD）。還原型谷胱甘肽是一種人工合成的三肽，其化學(xué)名稱為N-（N-L-γ-谷氨?；?L-半胱氨?；└拾彼?，主要由谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸組成。還原型谷胱甘肽的作用主要有［19-21］：①對氧化還原系統(tǒng)和巰基酶均有較好的活化作用，能有效活化機(jī)體的SOD，補(bǔ)償化療藥物治療過程中對SOD的消耗，進(jìn)而穩(wěn)定細(xì)胞膜和線粒體；②結(jié)合機(jī)體親電子基、氧自由基等毒性物質(zhì)，有效清除氧自由基；③其水解產(chǎn)物甘氨酸是核苷酸和蛋白質(zhì)合成的原料，不僅提供了肝細(xì)胞DNA合成的原料，也為蛋白質(zhì)的合成提供原料，有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，進(jìn)而保護(hù)肝臟功能。本研究觀察組病人給予聯(lián)合親電子基、氧自由基等毒性物質(zhì)治療，并將其與常規(guī)對癥治療的臨床效果進(jìn)行對照，研究結(jié)果顯示：觀察組病人上腹不適、消化功能紊亂、乏力以及納差等臨床癥狀好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組，說明還原型谷胱甘肽對肝臟具有較好的保護(hù)作用，能有效改善病人臨床癥狀。治療后觀察組病人血清ALT、AST、GGT、TBil水平明顯低于治療前，且觀察組病人血清ALT、AST、GGT水平改善總有效率明顯高于對照組，進(jìn)一步映證了還原型谷胱甘肽對肝功能的保護(hù)作用顯著。本研究還對病人治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，結(jié)果提示與常規(guī)對癥治療相同，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，藥物使用安全性較高。

綜上所述，全身化療同步應(yīng)用谷胱甘肽對轉(zhuǎn)移性肝癌病人肝臟功能的保護(hù)作用顯著，能有效調(diào)節(jié)病人肝功能指標(biāo)，且使用安全，提升了化療依從性，使生存獲益，值得在臨床推廣應(yīng)用。