鈣結(jié)合蛋白與血清催乳素晝夜變化在首發(fā)精神分裂癥病人中的診斷價(jià)值及其相關(guān)性

張士巧，王嵐，喬云栓，崔衛(wèi)東，喬翠

精神分裂癥（Schizophrenia）的表現(xiàn)為思維、情感、行為等障礙，是臨床較為常見的精神疾病。精神分裂癥發(fā)病率、致殘率較高，因此給病人帶來了嚴(yán)重的身體負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力［1-5］，目前國內(nèi)有關(guān)首發(fā)精神分裂癥診斷和病理機(jī)制的生物學(xué)研究鮮有報(bào)道，但有報(bào)道指出大腦膠質(zhì)細(xì)胞的異常活動可能與精神分裂癥相關(guān)［6］。之前有研究發(fā)現(xiàn)一些生物學(xué)標(biāo)志物如褪黑激素，丙二醛和皮質(zhì)醇等均存在晝夜節(jié)律和季節(jié)變化的特征［7］。有研究表明鈣結(jié)合蛋白（S100-β）正常人群中的濃度并未發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律的變化［8］。而S100-β在首發(fā)精神分裂癥病人中的濃度是否存在晝夜變化仍有待研究。本次研究通過對S100-β、血清催乳素（PRL）兩種血清蛋白因子晝夜變化進(jìn)行研究，從而探究兩種血清蛋白因子晝夜變化在首發(fā)精神分裂癥病人中的診斷價(jià)值及其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料分別選取2017年1月至2018年1月衡水市精神病醫(yī)院45例以陽性癥狀為主和45例陰性為主的首發(fā)精神分裂癥病人以及45名健康人群作為研究對象，三組一般資料見表1。所有病人和健康人及其近親屬均知情同意，簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有病人均符合《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10版（ICD-10）》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分［9］；（3）所有病人均在首次發(fā)病前及納入研究前未服用抗精神病藥物。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病及免疫功能障礙；（2）存在其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；（3）存在嚴(yán)重的精神類藥物濫用史；（4）行為無法自控，有嚴(yán)重的自殺或危害他人傾向者；（5）既往史存在精神類障礙病史，或存在嚴(yán)重的精神障礙類家族史。

將入組病人分為陽性癥狀組和陰性癥狀組。

1.2.3陽性組納入標(biāo)準(zhǔn) （1）PANSS總評分≥70；（2）PANSS量表中，P1、P3、P6、G9中至少兩項(xiàng)得分≥4分（中度）。

1.2.4陰性組納入標(biāo)準(zhǔn) （1）PANSS量表中，（P2、N1-N6、G5、G7、G10、G11、G13、G15、G16）14個與陰性癥狀和瓦解思維/認(rèn)知相關(guān)的條目，總得分≥40；（2）（P1、P3、P5、P6、N7、G1、G9、G12）8個與陽性癥狀相關(guān)的條目，總分≤22，且（P1、P3、P6、G9）四個條目總分≤5，任意條目≤4。其中陽性和陰性相關(guān)癥狀評分分別為 P1、P3、P5、G9 和 N1、N2、N3、N4、N6、G7。認(rèn)知、興奮癥狀和抑郁情緒相關(guān)評分分別為（P2、N5、G11）、（P4、P7、G8、G14）和（G2、G3、G6）［1］。

1.3 PANSS觀察指標(biāo)PANSS由7個陽性癥狀項(xiàng)目、16個陰性癥狀項(xiàng)目以及7個一般精神病理癥狀項(xiàng)目，共30個項(xiàng)目組成，每個評分項(xiàng)目評分標(biāo)準(zhǔn)有7個等級：1為無癥狀；2為很輕；3為輕度；4為中度；5為偏重；6為重度；7為極重度。此外，還有3個額外項(xiàng)目對其攻擊危險(xiǎn)性進(jìn)行評估［10］。本研究采用PANSS中的N1～N7評估為陽性癥狀，G1～G16為陰性癥狀。評定過程由兩名精神科醫(yī)生負(fù)責(zé)，最終取兩人評分的均值。

1.4 血清蛋白因子的濃度測定病人入組后當(dāng)日中午12：00以及午夜0：00抽取靜脈血5 mL于肝素抗凝管內(nèi)，靜置后離心10 min，保存在-800C低溫冰箱內(nèi)。采用酶聯(lián)吸附技術(shù)（ELISA）分別測定S100-β、PRL兩種血清蛋白因子的濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件處理。計(jì)量資料采用±s表示，兩組間比較為成組t檢驗(yàn)，多組間比較為單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。此外，相關(guān)性分析為Pearson相關(guān)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較陽性組病程少于陰性組（P＜0.05）。陽性組和陰性組PANSS總分高于健康對照組（P＜0.05）。陽性組PANSS陽性評分高于陰性組和健康對照組（P＜0.05）。陽性組和陰性組PANSS陰性評分高于健康對照組（P＜0.05）。一般資料見表1。

表1 首發(fā)精神分裂癥狀病人陽性組和陰性組及健康對照組一般資料比較

2.2 不同時(shí)間段三組血清蛋白因子濃度比較在兩個時(shí)間段（12：00和0：00）三組血清S100β濃度健康對照組低于陽性組和陰性組（P＜0.05），并且在午夜時(shí)間段陽性組的S100-β濃度高于陰性組（P＜0.05），陽性組在午夜時(shí)間段（0：00）的S100β濃度高于中午時(shí)間段（P＜0.05）。在兩個時(shí)間段（12：00和0：00）三組血清PRL濃度健康對照組低于陽性組和陰性組（P＜0.05）。見表2。

表2 首發(fā)精神分裂癥狀病人陽性組和陰性組及健康對照組不同時(shí)間段血清蛋白因子濃度比較/±s

表2 首發(fā)精神分裂癥狀病人陽性組和陰性組及健康對照組不同時(shí)間段血清蛋白因子濃度比較/±s

注：S100-β為鈣結(jié)合蛋白，PRL為催乳素

0：00 20.24±1.35 35.63±18.68 34.32±16.73 14.296 0.001組別健康對照組陽性組陰性組F值P值例數(shù) 4 5 S100-β/（ng/L）PRL/（ng/mL）45 45 12：00 102.91±30.58 123.98±43.14 119.59±42.04 6.821 0.027 0：00 106.64±31.08 132.46±40.19 123.36±43.37 8.205 0.013 12：00 19.14±2.56 32.74±18.59 31.55±15.74 13.292 0.001

2.3 S100-β及PRL濃度與精神分裂癥診斷關(guān)系比較對陽性組、陰性組及健康對照組的S100-β及PRL濃度繪制ROC曲線，（1）選用ROC曲線取115.25 ng/mL為cut off值時(shí)，經(jīng)S100-β檢測的精神分裂癥病人的敏感度最大、特異性最強(qiáng)，此時(shí)ROC曲線下面積為0.825。（2）選用ROC曲線取28.32 ng/mL為cut off值時(shí)，經(jīng)PRL檢測的精神分裂癥病人的敏感度最大、特異性最強(qiáng)，此時(shí)ROC曲線下面積為0.854。

2.4 晝夜S100β水平與PANSS陽性和陰性癥狀評分的相關(guān)性分析觀察三組S100β和PRL水平的晝夜變化與PANSS陽性和陰性癥狀評分的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅陽性組病人的S100β水平與PANSS陽性癥狀評分存在顯著相關(guān)（r＝0.56，P＝0.009）。見表3。

表3 首發(fā)精神分裂癥狀病人陽性組和陰性組及健康對照組不同時(shí)間段S100-β和PRL水平與PANSS評分的相關(guān)性分析

3 討論

此次研究分別以陽性癥狀為主的病人、陰性癥狀為主的病人以及健康對照組作為研究對象，分別檢測三組對象S100β和PRL濃度水平的晝夜變化。我們發(fā)現(xiàn)在陽性癥狀為主的病人和陰性癥狀為主的病人的蛋白因子濃度水平都明顯高于健康對照組，這與之前的研究結(jié)果相似［11-13］。這種現(xiàn)象可能是由于首發(fā)精神分裂癥病人的中樞神經(jīng)活性異常所致。在之前的研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)陰性癥狀為主的病人其血清蛋白水平明顯增高，此次研究的結(jié)果也顯示PANSS陽性與陰性的病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義［14］。

PRL是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，催乳素升高的程度取決于抗精神病藥與多巴胺受體的結(jié)合親和力［15］。PRL升高可被認(rèn)為是多巴胺受體抗精神病藥功能的中心標(biāo)記。此次在首發(fā)精神分裂癥病人中觀察到PRL濃度呈明顯升高，取cut off值為28.32 ng/mL，檢測精神分裂癥的敏感度和特異度達(dá)到最佳，分別為82.9%和80.7%，對于診斷該疾病具有重要的參考價(jià)值。但是晝夜PLR濃度水平與PANSS陽性評分、PANSS陰性評分、一般癥狀評分無相關(guān)性。

我們的研究結(jié)果中首發(fā)精神分裂癥病人中血清S100-β顯著高于健康對照組，之前關(guān)于S100蛋白的報(bào)道顯示精神分裂癥病人的S100水平明顯高于健康對照組，與我們的結(jié)果相似。我們的研究還顯示陽性癥狀為主的病人在0：00有更高的S100-β水平，揭示了S100-β濃度的晝夜變化情況。之前的研究在健康人群進(jìn)行了S100濃度的血清晝夜變化監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人血清S100蛋白濃度無晝夜變化。此外，研究還發(fā)現(xiàn)取115.25 ng/mL為cut off值時(shí)，S100-β檢測精神分裂癥的敏感度和特異度達(dá)到最佳，分別為81.3%和78.7%，因此，本研究結(jié)果具有一定的參考價(jià)值。

另外一個有意義的結(jié)果是午夜S100-β血清濃度與PANSS陽性癥狀評分呈顯著正相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)調(diào)查所知，這是第一次被報(bào)道。以前的使用PANSS測量精神病理學(xué)的報(bào)告沒有發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果，可能是由于本研究采血時(shí)間在夜間，檢測午夜的S100-β血清水平而造成的差異。兩項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我們的中午結(jié)果有類似的結(jié)果。Schroeter等［16］發(fā)現(xiàn)BPRS評分（思維障礙）與S100-β在08：00的濃度之間呈正相關(guān)。Chen等［17］報(bào)道了S100-β和PANSS陽性癥狀評分在初次接受藥物但不是無藥物的病人中呈正相關(guān)。Rothermundt等［18］報(bào)道了PANSS總評分與S100-β 水平之間的正相關(guān)性。Rothermundt等［19］報(bào)道S100-β水平與PANSS陰性得分之間呈負(fù)相關(guān)。Ling等［20］報(bào)道S100-β血漿水平和PANSS總分在入院時(shí)的正相關(guān)，但這種相關(guān)性主要存在于S100-β水平和PANSS陰性亞分?jǐn)?shù)之間。本研究結(jié)果提示血清中S100-β水平可能與首發(fā)精神分裂病人的激素分泌失衡有關(guān)，在早期診斷以陽性為主的首發(fā)精神分裂癥具有一定的預(yù)示意義。

本研究顯示，首發(fā)精神分裂癥病人存在S100-β、PRL血清蛋白因子分泌異常，且以陽性癥狀為主的病人更顯著。此外，兩種血清蛋白晝夜的動態(tài)變化闡釋了首發(fā)精神分裂癥病人的臨床狀態(tài)。