皮膚晚期糖基化終末產(chǎn)物水平及血漿同型半胱氨酸變化與2型糖尿病伴大血管病變的關(guān)系

劉蒙蒙，方朝暉

2安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230031

2型糖尿病伴大血管病變（DMP）是指主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈的粥樣硬化，已成為近年來(lái)糖尿病病人致死致殘的最主要原因。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)階段提出的假說(shuō)包括內(nèi)皮功能紊亂學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等，其中晚期糖基化終末產(chǎn)物（SAGE）和血漿同型半胱氨酸（HCY）起到重要的作用［1］。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年6月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病病人70例，其中糖尿病合并大血管病變組（DMP組）35例，男性20例，女性15例；糖尿病未合并大血管病變組（NDMP組）35例，男性19例，女性16例。正常對(duì)照組（NC組）30例為同期體檢健康人群。病人及近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有典型的“多尿、煩渴及無(wú)法用其他理由解釋的體質(zhì)量減輕”糖尿病癥狀，并有以下條件之一：①空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；②隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；③口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中2 h血糖≥11.1 mmol/L；無(wú)癥狀者，須2次FPG≥7.0 mmol/L或2 hPG≥11.1 mmol/L。

1.2.2糖尿病大血管病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn) 有以下三種情況之一者：①冠心?。ㄓ蓪？漆t(yī)生確診或心電圖提示有心肌缺血改變或伴有典型心絞痛癥狀或既往有明確心肌梗死病史者），高血壓?。虎谀X血管?。耗X卒中的癥狀、體征和頭顱CT/MRI掃描有梗死病灶，或者明確的腦血管病史；③下肢缺血性病變，臨床表現(xiàn)為間歇性破行、缺血性疼痛；外周血管彩色多普勒超聲檢查顯示動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，動(dòng)脈硬化斑塊或血栓形成。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病人同意參加本次研究。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷和惡性高血壓；②6個(gè)月內(nèi)有急性左心衰、急性腎功能衰竭等危急重癥者；有手術(shù)、外傷病史；③有感染及其相關(guān)性疾??；肝腎功能明顯異?；蚝喜⒂衅渌麌?yán)重原發(fā)性疾病者如惡性腫瘤和精神病病人；④妊娠糖尿病、哺乳期病人。

1.5 觀察指標(biāo)及方法所有病人于入院后進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、胸片、心電圖等常規(guī)檢查，排除嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病。全部受試者空腹8 h后清晨采肘靜脈血。糖化血紅蛋白（HbA1c）采用陽(yáng)離子交換樹脂微柱法。血漿HCY測(cè)定采用化學(xué)免疫分析法。血脂測(cè)定用過(guò)氧化物酶法，測(cè)定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDLC）水平。SAGE：無(wú)創(chuàng)SAGE檢測(cè)儀由中科院安光所提供。受檢者取坐位，左手前臂尺側(cè)皮膚置于掃描儀探頭位置，共掃描3次，取平均值記錄結(jié)果［2］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NDMP組與NC組各指標(biāo)比較NDMP組與NC組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組SAGE、HCY、血脂、HbA1c檢測(cè)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2 DMP組與NDMP組各指標(biāo)比較兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與NDMP組相比，DMP組病程、SAGE、HCY、血脂、HbA1c差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

3 討論

糖尿病是一組以血糖升高為臨床特征的代謝紊亂性疾病，其伴發(fā)的大血管病變本質(zhì)上是動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞，與一般的動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)明顯差異，但其發(fā)生早、進(jìn)展快、預(yù)后差。DMP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，代謝異常、AGEs增加、慢性炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷等均發(fā)揮了重要作用［3］。糖尿病病人多合并脂代謝異常，其原因主要為胰島素不足和（或）胰島素抵抗引起的脂蛋白脂肪酶活性減低，致使血液游離脂肪酸含量增加。糖尿病和高脂血癥作為世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)慢性病，通過(guò)不同途徑損傷血管內(nèi)皮、加快血管病變的發(fā)生發(fā)展［4-5］。本研究結(jié)果顯示血脂水平升高、血糖控制水平不佳與糖尿病病程進(jìn)展、血管病變發(fā)生具有相關(guān)性。

表1 2型糖尿病伴大血管病變NDMP組與NC組各項(xiàng)指標(biāo)比較

SAGE是糖酮、醛基與蛋白質(zhì)、氨基酸、脂質(zhì)的自由氨基經(jīng)不可逆反應(yīng)形成的最終產(chǎn)物，存在于人體血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟、腎臟等眾多部位［6］。其主要結(jié)構(gòu)成分為羧甲基賴氨酸、甲基乙二醛、戊糖苷素、吡咯素等，其中后兩者具有受激發(fā)出熒光的特性。本觀察選用的皮膚熒光光譜法采用無(wú)創(chuàng)光譜檢測(cè)技術(shù)，利用SAGE熒光特性，通過(guò)對(duì)測(cè)試者皮膚熒光光譜信息的分析得出被檢測(cè)者SAGE水平，并推斷其健康狀況等信息，具有快捷、方便、降低感染率的優(yōu)點(diǎn)［6］。葉山東等［7］通過(guò)對(duì)比皮膚熒光光譜法檢測(cè)及血清ELISA法檢測(cè)，證明SAGE檢測(cè)值可有效預(yù)測(cè)血清AGE水平。Noordzij等［8］發(fā)現(xiàn)病人年齡、性別、糖尿病病程、SAGE水平與大血管并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)與經(jīng)典危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

本研究結(jié)果顯示2型糖尿病病人的SAGE水平顯著高于正常人，且隨著病程的延長(zhǎng)及DMP的發(fā)生，SAGE水平隨之升高，提示SAGE水平升高與2型糖尿病發(fā)病時(shí)間、伴發(fā)DMP具有明顯的關(guān)系。SAGE在DMP發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，可能是長(zhǎng)期高糖狀態(tài)下SAGE產(chǎn)生增加，增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，降低血管壁彈性，在此過(guò)程中HCY可協(xié)同SAGE加劇血管內(nèi)皮暴露，加重?fù)p傷［9-10］。

HCY為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，高水平HCY提示機(jī)體蛋白質(zhì)、氨基酸代謝紊亂［11］。國(guó)內(nèi)外研究證據(jù)表明HCY可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、使血管功能發(fā)生異常，或通過(guò)損傷胰島細(xì)胞加重糖代謝紊亂［12］，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞衰老，增加自由基產(chǎn)生，降低一氧化氮活性或表達(dá)，促進(jìn)血管性血友病因子（vWF）等分泌，從而干擾凝血及纖溶系統(tǒng)，加重血管硬化、血栓形成［13］。同時(shí)高水平HCY在氧化應(yīng)激反應(yīng)中為修飾低密度脂蛋白系統(tǒng)提供良好的前提條件，加重動(dòng)脈粥樣硬化病理?yè)p傷，目前被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［14］。本研究中DMP組HCY水平明顯高于NDMP組及NC組，提示HCY水平升高與DMP發(fā)病相關(guān)。

SAGE、HCY在糖尿病大血管病變中的作用具有重要臨床意義，通過(guò)更大樣本對(duì)比研究了解其對(duì)大血管病變的作用機(jī)制后，有望從中找到治療糖尿病大血管病變的新途徑。