塞來(lái)昔布的合成及表征

王福生，蘇艷華

（瑞陽(yáng)制藥有限公司，山東淄博 256100）

塞來(lái)昔布是新一代非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）來(lái)抑制前列腺素的合成，從而達(dá)到抗炎癥、鎮(zhèn)痛的效果。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外報(bào)道塞來(lái)昔布的合成文獻(xiàn)[1-3]較多，較為成熟的路線(xiàn)如圖1所示。

圖1 塞來(lái)昔布的合成路線(xiàn)

本文在參考相關(guān)文獻(xiàn)[4-5]后采用上述路線(xiàn)，并對(duì)上述路線(xiàn)的具體工藝進(jìn)行了改進(jìn)。本文中化合物4采用乙醇鈉（乙醇鈉溶液含量16%）為縮合劑合成化合物5，合成后的化合物5不經(jīng)母液分離直接與化合物3反應(yīng)兩步一鍋生成化合物1，收率達(dá)89.5%，較其他文獻(xiàn)[6-8]工藝收率和質(zhì)量有明顯提高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

Vario EL Ⅲ元素分析儀（Elementar公司）；Nexus型傅里葉變換紅外（FT-IR）分析儀（Thermo Nicolet公司）；Waters SQD2液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（Waters公司）；Avance Ⅲ600MHz核磁共振譜儀（BRUKER公司）。

對(duì)氨基苯磺酰胺(AR)、鹽酸(AR)、亞硝酸鈉(AR)、無(wú)水亞硫酸鈉(AR)、對(duì)甲基苯乙酮(工業(yè)級(jí))、三氟乙酸乙酯(AR)、乙醇鈉溶液(工業(yè)級(jí))、三氟乙酸(AR)、異丙醇(AR)、乙醇(AR)。

1.2 塞來(lái)昔布的合成

1.2.1 對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽（化合物3）的合成

2L三口燒瓶中加入鹽酸（145g，1.45mol）、對(duì)氨基苯磺酰胺（100g，0.58mol）和去離子水300g，攪拌降溫至0℃。將配制好的亞硝酸鈉溶液（44.07g亞硝酸鈉溶于126g水中）緩慢滴加到三口燒瓶中，控溫0～5℃，約30 min滴畢，滴完后保溫?cái)嚢?0 min。

5L三口燒瓶中加入水330g，在攪拌下加入無(wú)水亞硫酸鈉（182.98g，1.45mol），降溫至0℃，再加入碎冰130g，將上述反應(yīng)液加入此體系中，用水20g沖洗2L三口燒瓶，操作完畢后保溫?cái)嚢?0 min。然后水浴升溫至80℃，加入鹽酸（392.97g，3.93mol），溶解澄清后停止攪拌和加熱，自然降溫至室溫后析晶12 h，然后抽濾干燥得到中間體對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽約102.41g，純度98.92%，收率為78.84%。

1.2.2 塞來(lái)昔布（化合物1）的合成

2L三口燒瓶中加入乙醇鈉溶液（230.84g，0.56mol），在攪拌下加入三氟乙酸乙酯（80.458g，0.57mol），攪拌5 min后加入對(duì)甲基苯乙酮（57.13g，0.43mol）。

水浴加熱升溫至50℃，保溫?cái)嚢? h，反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。

5L三口燒瓶中加入對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽（100g，0.45mol）、乙醇221g和水157.59g，攪拌下加入三氟乙酸（50.98g，0.45mol），水浴加熱升溫。當(dāng)溫度升至50℃時(shí)，將上步反應(yīng)液滴加到此體系中，然后保溫?cái)嚢?0 min，再加入水203.39g，升溫至65℃，再滴加水191.67g，保溫?cái)嚢?0 min，停止加熱，攪拌析晶約3 h后抽濾，使用50%乙醇充分洗滌2次后干燥得到固體約145.3g，純度99.12%，收率為89.5%。

重結(jié)晶：500mL三口燒瓶中，裝有攪拌、溫度計(jì)和冷凝管，將50.0g塞來(lái)昔布粗品加入三口燒瓶中，再加入160g異丙醇，加熱溶解澄清后，再加入2g活性炭，回流攪拌20min后濾除活性炭，將濾液轉(zhuǎn)至干凈反應(yīng)瓶中，加熱回流澄清后，緩慢加入8.0g水，緩慢降溫析晶待降至20～25℃后，再析晶6h后抽濾，使用少量冷異丙醇的沖洗后干燥得45.2g，純度為99.83%，收率為90.4%。

2 結(jié)果及討論

2.1 塞來(lái)昔布的元素分析

在制備塞來(lái)昔布后，為了進(jìn)一步確定其結(jié)構(gòu)，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了C、H、N的元素分析，其結(jié)果如表1所示。

表1 塞來(lái)昔布的元素分析

由表1可知，根據(jù)樣品中C、H和N元素分析結(jié)果，各元素實(shí)測(cè)值平行性良好，實(shí)測(cè)值與理論值基本一致，為進(jìn)一步確定其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了IR分析。

2.2 塞來(lái)昔布的IR分析

將制備的塞來(lái)昔布進(jìn)行紅外光譜分析，其主要吸收峰及歸屬如表2所示。

表2 塞來(lái)昔布的IR譜各吸收峰及歸屬

由表2可以看出：（1）3098cm-1為苯環(huán)中=C-H的伸縮振動(dòng)吸收，1563cm-1、1499cm-1為苯環(huán)骨架的伸縮振動(dòng)吸收，846cm-1為苯環(huán)中=C-H的彎曲振動(dòng)吸收，說(shuō)明結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)；（2）1375cm-1為甲基的C-H彎曲振動(dòng)吸收，說(shuō)明結(jié)構(gòu)中含有甲基結(jié)構(gòu)；（3）3339cm-1、3233cm-1為磺酰胺的N-H伸縮振動(dòng)吸收，1348cm-1為磺酰胺基的SO2的伸縮振動(dòng)吸收，說(shuō)明結(jié)構(gòu)中含有磺酰胺結(jié)構(gòu)。

解析結(jié)果表明：該樣品的紅外光譜圖特征與目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相符合。

2.3 塞來(lái)昔布LC/MS分析

將制備的塞來(lái)昔布進(jìn)行質(zhì)譜分析，其分子離子峰及歸屬如表3所示。

表3 塞來(lái)昔布的分子離子峰及歸屬

由表3可知，質(zhì)譜測(cè)得本品的分子離子峰[M+H]+，其質(zhì)荷比m/z為382.1，與塞來(lái)昔布的分子離子峰（分子量為381.37）一致。

2.4 塞來(lái)昔布的1H-NMR分析

將制備的塞來(lái)昔布樣品進(jìn)行1H-NMR譜檢測(cè)，1H-NMR((CD3)2SO,600MHz)：δ7.906(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.561(s,2H,NH2),7.550(d,2H,Ar-H),7.227(d,2H,Ar-H),7.222(d,2H,Ar-H),7.190(s,1H,吡唑環(huán)CH),2.324(s,3H,CH3)，綜合以上信息，與塞來(lái)昔布結(jié)構(gòu)信息吻合。

3 結(jié)論

（1）通過(guò)元素分析、紅外光譜法、質(zhì)譜法和1H-NMR的檢測(cè)和表征，確認(rèn)了塞來(lái)昔布目標(biāo)產(chǎn)物的合成。

（2）本文中化合物4采用乙醇鈉（乙醇鈉溶液含量16%）為縮合劑合成化合物5，合成后的化合物5不經(jīng)處理分離直接與化合物3反應(yīng)兩步一鍋生成化合物1，收率達(dá)89.5%，經(jīng)精制后純度達(dá)99.83%，該路線(xiàn)總收率為63.8%，經(jīng)改進(jìn)后其收率和質(zhì)量有明顯提高。