貝伐珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌的新進(jìn)展

何潔麗，劉超然，卓羽波，謝華麗，袁勁松＊

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.香港大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000；3.北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

0 引言

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是指原發(fā)于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的三大惡性腫瘤之一[1-2]。雖然近年來(lái)子宮內(nèi)膜癌的治療取得了很大進(jìn)展，臨床上已經(jīng)有了有效的化療藥物，但患者的5 年生存率沒有明顯提高，大多數(shù)患者在治療后最終會(huì)復(fù)發(fā)[3]。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療是婦科腫瘤科醫(yī)生的一大難題。隨著現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用越來(lái)越重要，而貝伐珠單抗則是抗血管靶向藥物的研究熱點(diǎn)。因此，探索貝伐珠單抗在治療EC 中的作用以及作用機(jī)制，從分子細(xì)胞生物學(xué)角度找到治療的關(guān)鍵點(diǎn)，對(duì)尋找EC 防治的突破口，具有十分重要的臨床意義。

1 貝伐珠單抗對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的作用機(jī)制

腫瘤組織的新血管形成對(duì)腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)具有重要的作用。在腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散過程中，腫瘤依靠周圍組織的血管來(lái)獲得血液和營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)。與正常組織相比，腫瘤組織血管系統(tǒng)具有結(jié)構(gòu)混亂、血供不良、血管脆性增加、血管通透性增強(qiáng)等特點(diǎn)[4]。以上特點(diǎn)導(dǎo)致在治療惡性腫瘤時(shí)，細(xì)胞毒性藥物的療效下降，甚至增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在此過程中，VEGF家族及其受體(VEGFR)是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，VEGF 通過組織上皮細(xì)胞中VEGFR 1 和VEGFR 2 的結(jié)合，刺激細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的定植和新生血管的形成[5-6]。

圖1 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF-A 和其他血管生成因子，如bFGF、血管生成素、白細(xì)胞介素-8、PlGF 和VEGF-C。這些因子會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。

VEGF 和其他血管生成因子如PIGF、血管生成素、白細(xì)胞介素-8、PlGF 介導(dǎo)的新生血管的表達(dá)與EC的發(fā)生、晚期腹水的形成、無(wú)瘤生存期的縮短以及子宮內(nèi)膜癌的整體預(yù)后不良有關(guān)。免疫組化結(jié)果顯示，VEGF 在EC 大網(wǎng)狀組織中表達(dá)，同時(shí)在腹水和血清中也有表達(dá)[7]。VEGF 是影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。更重要的是，VEGF 表面具有腫瘤特異性，在惡性腫瘤中高表達(dá)，在交界性腫瘤中度表達(dá)，而在正常子宮組織中幾乎不表達(dá)(圖1)[8]。

貝伐珠單抗是抗血管生成的藥物，其作用機(jī)制是通過與VEGF 結(jié)合，進(jìn)而阻止了VEGF 與其天然受體VEGFR 的結(jié)合，抑制血管通透性和促血管成活性，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和活化，發(fā)揮出抗血管形成和抗腫瘤的作用[9]。

2 貝伐珠單抗對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療作用

隨著對(duì)子宮內(nèi)膜癌的研究越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn)EC 的增殖轉(zhuǎn)移程度與腫瘤血管呈正相關(guān)。目前，研究人員試圖利用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向給藥，抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤的發(fā)展。貝伐珠單抗作為抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的代表藥物，引起了學(xué)界關(guān)注[10]。

Viswanathan 等[11]報(bào)道15 例子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者接受放療聯(lián)合貝伐單抗治療，1、3 年的PFS分別為80 %、67 %，OS 分別為93 %、80 %，認(rèn)為今后可以考慮將這個(gè)方案用于子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的患者。GOG 86 P 試驗(yàn)[9]在3 個(gè)治療組中評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療方案作為晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者一線治療的益處。研究表明：更高的ORR(71.7 % vs 54.3 %)、PFS 顯著改善(中位時(shí)間，13 個(gè)月 vs 8.7 個(gè)月；HR 0.59，95 %CI 0.35-0.98)、總生存期差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌有活性。

貝伐珠單抗是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體藥物，批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。在已獲批適應(yīng)癥的臨床研究表明，單藥化療常出現(xiàn)的血栓栓塞、胃腸瘺、穿孔、高血壓等并發(fā)癥，在聯(lián)合貝伐珠單抗后的發(fā)生率低于常規(guī)單藥化療，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度也略低于單純藥物化療[12]。GOG 表明，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌預(yù)后往往較差，標(biāo)準(zhǔn)化療方案以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇等細(xì)胞毒性藥物化療，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，有46 %的病人發(fā)生2 級(jí)以上的神經(jīng)毒性[13]，化療和貝伐珠單抗聯(lián)用的預(yù)期毒副反應(yīng)耐受性良好。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌的疾病進(jìn)展預(yù)后與VEGFD,VEGFR-3，VEGF-3，LYVE-1 的表達(dá)有直接關(guān)系。隨著EC 分期增加，腫瘤分泌的VEGF 生物學(xué)活性物質(zhì)越多，腫瘤的新生血管越多，其侵襲性越強(qiáng)。臨床實(shí)踐中觀察到貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)子宮內(nèi)膜癌有明確的治療意義，很可能是其作為重組的人源化單克隆抗體，選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VRGF）結(jié)合并阻斷其生物活性，從而減少腫瘤的血管形成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制有關(guān)。目前學(xué)界內(nèi)缺乏貝伐珠單抗作用于子宮內(nèi)膜癌的細(xì)胞機(jī)制研究，仍需要更多的數(shù)據(jù)和研究支持。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑貝伐珠單抗為晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的治療提供一個(gè)新的治療選擇。