乳腺巨大交界性葉狀腫瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，湖南 長沙 410007)

乳腺葉狀腫瘤極其罕見，發(fā)病率不到乳腺原發(fā)腫瘤的1%[1-2]，在臨床上診斷困難，治療方式也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。為了進(jìn)一步提高對乳腺葉狀腫瘤的認(rèn)識，現(xiàn)將2018年11月本院收治的1例乳腺葉狀腫瘤患者的診治經(jīng)過進(jìn)行報道，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以探討乳腺葉狀腫瘤的臨床特征、診斷和治療方法。

1 病例介紹

患者，女，45歲，農(nóng)民。因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊2年，增大1年”于2018年11月13日入院。患者2年前自檢發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，如蠶豆大小，邊界尚清楚，質(zhì)韌，活動度欠佳，無明顯疼痛，未予診治。1年前右乳腫塊迅速增大，伴陣發(fā)性刺痛，于當(dāng)?shù)卦\所就診，間斷服金剛藤軟膠囊、巖鹿乳康膠囊、中藥湯劑、三七粉等藥物治療，腫塊繼續(xù)增大至足球大小(見圖1)，前來就診。查體：右乳可捫及彌漫性增大腫塊，大小約20 cm×16 cm，邊界尚清，質(zhì)韌略軟，部分腫塊表面有囊性感，雙腋下未捫及明顯腫大淋巴結(jié)。實驗室檢查：腫瘤標(biāo)志物篩查無異常。

圖1 右乳巨大腫塊

乳腺彩超(見圖2)：右乳層次紊亂，于全乳腺腺體深層探及最厚約72 mm的非均質(zhì)腫塊回聲，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)回聲不均勻，呈葉狀分布，局部可見夾雜不規(guī)則無回聲區(qū)。診斷：右乳腺體深層非均質(zhì)腫塊，性質(zhì)待定，BI-RADS分類(4a-4b)，考慮來源于乳腺，葉狀腫瘤？其他來源不排除，建議進(jìn)一步檢查。

乳腺核磁共振平掃+增強+彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)檢查(見圖3)：雙側(cè)乳腺腺體不對稱， 右側(cè)乳腺體積明顯增大。動態(tài)增強掃描示右乳巨大腫塊樣強化病變，呈不規(guī)則分葉狀，邊緣尚清晰，內(nèi)部不均質(zhì)強化；動態(tài)增強曲線(TICmax)呈流入型(Ⅰ型)及平臺型(Ⅱ型) ；病灶大小約126 mm×124 mm×173 mm，右側(cè)乳頭內(nèi)陷，鄰近右側(cè)胸壁受壓，周圍可見迂曲擴張血管影。診斷：右乳巨大腫塊樣強化病變，BI-RADS Ⅳb類，考慮葉狀腫瘤可能(內(nèi)部伴出血)，請結(jié)合臨床病理檢查。

圖2 乳腺彩超：右乳腺體內(nèi)非均質(zhì)分葉狀腫塊

圖3 乳腺MRI：右乳巨大腫塊樣強化的病變

結(jié)合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查，考慮葉狀腫瘤可能性大。與患者及家屬多次溝通后決定行腫塊切除術(shù)。遂于2018年11月15日行右乳腫塊切除術(shù)，術(shù)中見腫塊呈分葉狀，包膜完整，血供豐富，大小約20 cm×15 cm(見圖4A)，正常腺體菲薄，完整切除腫瘤組織送快速病檢，提示為右乳葉狀腫瘤(交界性)，與患者家屬溝通病情后改行右乳單純切除術(shù)。1周后接普通病檢結(jié)果(見圖4B、4C)：右乳葉狀腫瘤(交界性)，間質(zhì)細(xì)胞增生較活躍，灶性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生，細(xì)胞非典型增生，鏡下呈浸潤性生長，偶見核分裂象。乳頭、皮膚切緣、基底部未見腫瘤成分。患者術(shù)后恢復(fù)良好，隨訪至今未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 討論

乳腺葉狀腫瘤常表現(xiàn)為單側(cè)、單發(fā)、無痛性、可觸及的邊界清楚、質(zhì)地較硬的乳房腫塊，腫瘤生長速度較快，首發(fā)年齡通常為40～50歲。患者通常由于發(fā)現(xiàn)腫塊突然出現(xiàn)并繼續(xù)增大，或者發(fā)現(xiàn)長期穩(wěn)定的腫瘤在近幾個月中明顯增大而前來就診。本例的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)均符合乳腺葉狀腫瘤的典型表現(xiàn)。仔細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)該患者腫瘤表面的皮膚薄而有光澤，表面有靜脈曲張，這是由于腫塊迅速增大，擠壓皮膚導(dǎo)致靜脈回流不暢而引起的局部靜脈曲張。若該患者再耽誤治療，腫瘤繼續(xù)長大則可能因為皮膚受擠壓而出現(xiàn)缺血性潰瘍。

圖4 病理標(biāo)本

注：A：大體病理標(biāo)本顯示腫塊呈分葉狀，包膜完整；B(×40)和C(×100)：光鏡下病理標(biāo)本HE染色顯示間質(zhì)細(xì)胞增生較活躍，灶性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生

乳腺葉狀腫瘤是纖維上皮性腫瘤的一種類型，由上皮和間質(zhì)兩種成分構(gòu)成，具有上皮和間質(zhì)雙向分化特征。典型的形態(tài)學(xué)特點是顯著的管內(nèi)型生長方式，即腫瘤呈分葉狀突入不同程度擴張延伸的管腔內(nèi)[3]。其中上皮性成分，包括管腔上皮和肌上皮細(xì)胞，伸入覆于葉狀間質(zhì)的弧形裂隙中[4]。大多數(shù)病理專家根據(jù)其的病理學(xué)特征將其分為良性、惡性及交界性乳腺葉狀腫瘤。其中，4種基本病理指標(biāo)是：①間質(zhì)非典型的程度；②10個高倍視野(HP)中的核分裂數(shù)目；③是否存在間質(zhì)過度增殖，表現(xiàn)為單個高倍視野中上皮成分缺如；④生長方式是膨脹性或浸潤性。根據(jù)上述4種形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，分葉狀腫瘤可以區(qū)分為良性、交界性和惡性。①良性(低級別)病變的特征：間質(zhì)成分輕度增多，不伴或僅伴有輕中度細(xì)胞非典型增生，膨脹性生長，核分裂象少見(≤4/10HP)，無間質(zhì)過度增殖。②交界性病變(中級別)的特征:間質(zhì)成分明顯增多，細(xì)胞非典型增生，鏡下呈浸潤性生長，核分裂象4～9/10HP，但是不伴有間質(zhì)過度增殖。③惡性分葉狀腫瘤(高級別)的形態(tài)特征:顯著的間質(zhì)增生和細(xì)胞非典型增生，浸潤性生長，核分裂象>10/10HP，最重要的是伴有間質(zhì)過度增殖，這也是與前兩種病理類型主要的區(qū)別[5]。免疫組化和基因檢測也可以輔助診斷，免疫組化標(biāo)記p53、Ki-67、CD117、EGFR、p16、VEGF 的表達(dá)與組織學(xué)級別相關(guān)[6]，Pax-3和SIX1等基因表達(dá)也可用于葉狀腫瘤的分級[7]。該病例符合上述交界性葉狀腫瘤的典型特點，診斷明確，故未行免疫組化檢查。

此外，乳腺葉狀腫瘤與纖維腺瘤均屬纖維上皮性腫瘤，具有相似組織學(xué)結(jié)構(gòu)，很難將兩者完全區(qū)分開來[6]。 有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)纖維腺瘤間質(zhì)成分增殖活躍時，可增殖為葉狀腫瘤[8-9]。廣泛地取材有助于正確診斷，因此在懷疑乳腺葉狀腫瘤時應(yīng)盡量多點穿刺，取得較多病理組織，以降低因腫瘤異質(zhì)性對準(zhǔn)確診斷造成的干擾。雖然粗針穿刺的診斷率不高，但有助于提前確定手術(shù)方式及切除范圍，可以減少因手術(shù)切除范圍不夠而造成的二次手術(shù)，建議臨床上懷疑為葉狀腫瘤的患者首選粗針穿刺。乳腺葉狀腫瘤侵襲性較強，可對周邊的乳腺組織進(jìn)行侵襲，切除腫瘤后也具有較高的復(fù)發(fā)率。目前認(rèn)為再次復(fù)發(fā)的腫瘤侵襲性比原來更強，反復(fù)復(fù)發(fā)及切除后，可能由良性葉狀腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒裕植繌?fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是葉狀腫瘤治療的主要挑戰(zhàn)，據(jù)國外文獻(xiàn)報道，惡性和交界性乳腺葉狀腫瘤手術(shù)后2年有9%～24%的局部復(fù)發(fā)率，2%～24%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[10]。有絲分裂、腫瘤邊界、間質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、間質(zhì)異型性、間質(zhì)過度生長、腫瘤壞死、手術(shù)類型和手術(shù)切緣狀態(tài)可能是局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素[11-13]，并且從良性到交界性、惡性，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增加，手術(shù)切緣是減少復(fù)發(fā)概率的唯一可人為控制因素[14]，因此建議對所有乳腺葉狀腫瘤在術(shù)中進(jìn)行切緣檢測以保證陰性切緣降低復(fù)發(fā)率。此例患者雖然腫瘤體積巨大，但腫瘤的大小與惡性程度無關(guān)，也不是復(fù)發(fā)的危險因素，病理檢查提示為交界性，且腫瘤有包膜，邊界清楚，切緣陰性，綜合考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險不高，預(yù)后較好。手術(shù)切除是乳腺葉狀腫瘤最主要的治療方法，惡性乳腺葉狀腫瘤手術(shù)切除范圍的選擇一直是爭論的焦點。在國內(nèi)，部分學(xué)者建議對于惡性葉狀腫瘤建議直接行單純?nèi)榉壳谐g(shù)[15-16]。而NCCN乳腺癌指南(2018 V3)建議的是1cm的陰性切緣擴大切除，只有在無法獲得1 cm陰性切緣或患者無法接受腫瘤復(fù)發(fā)的情況下才推薦使用乳房切除術(shù)。Tremblay-Lemay等[17]則認(rèn)為1 mm的陰性切緣也許就足以防止局部復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性葉狀腫瘤局部擴大切除和乳房切除的總生存和復(fù)發(fā)率是相同的[18-19]。梅奧診所一項研究也證實了乳腺惡性葉狀腫瘤的無病生存和總體生存不受手術(shù)切除范圍的影響。因此，手術(shù)的關(guān)鍵在于陰性切緣完整切除。

手術(shù)方式及切除范圍的選擇應(yīng)根據(jù)患者的實際情況個體化考慮，總的前提是保證切緣陰性。良性、交界性葉狀腫瘤多建議擴大切除；多發(fā)的良性葉狀腫瘤，可以考慮行乳腺區(qū)段切除術(shù)或象限切除術(shù)；惡性葉狀腫瘤患者，可以結(jié)合腫瘤分級、腫瘤大小、患者年齡及意愿等情況綜合考慮，可行擴大切除術(shù)或乳房單純切除術(shù)，乳房單純切除或擴大切除后乳房變形明顯的患者也可進(jìn)行乳房重建。乳腺葉狀腫瘤主要通過血行轉(zhuǎn)移，罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(不到1%)，因此不常規(guī)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃，若輔助檢查提示有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者也可考慮行改良根治術(shù)或改良根治術(shù)+重建。該例患者術(shù)中快速病檢提示為交界性乳腺葉狀腫瘤，考慮到患者腫瘤體積巨大，正常腺體菲薄，擴大切除難以獲得1 cm陰性切緣，會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此最后選擇了單純?nèi)榉壳谐g(shù)。此外，有研究嘗試用微創(chuàng)旋切術(shù)治療良性乳腺葉狀腫瘤，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)旋切術(shù)腫瘤復(fù)發(fā)率與開放手術(shù)復(fù)率發(fā)無明顯差異[20-21]，但目前還需要更多研究來證實微創(chuàng)手術(shù)的療效。最新研究發(fā)現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)之間的趨化因子CCL5-CCR5和CCL18-PIPTNM3組成的正反饋通路可以驅(qū)動惡性乳腺葉狀腫瘤的進(jìn)展，CCL5-CCR5軸可被馬拉韋羅(maraviroc)阻斷，防止單核細(xì)胞募集到腫瘤并顯著抑制腫瘤生長，maraviroc靶向治療可能成為惡性乳腺葉狀腫瘤治療的新策略[22]。其他治療如內(nèi)分泌治療、化療、放療不常規(guī)用于乳腺葉狀腫瘤，僅在一些極端情況下例如腫瘤直徑大，或累及其他組織(如胸壁)的情況下可以考慮使用化療[23]。

總之，乳腺葉狀腫瘤屬于纖維上皮性腫瘤，病理表現(xiàn)與纖維腺瘤十分相似，臨床診斷及鑒別十分困難。粗針穿刺有助于提前確定手術(shù)方式，可減少因手術(shù)切除范圍不夠而造成的二次手術(shù)，建議臨床上懷疑為葉狀腫瘤的患者首選粗針穿刺。乳腺葉狀腫瘤的復(fù)發(fā)率較高，主要治療方法為手術(shù)切除，手術(shù)切緣是減少復(fù)發(fā)概率的唯一可人為控制的因素，因此保證陰性切緣是手術(shù)的關(guān)鍵，大部分學(xué)者認(rèn)為1 cm的陰性切緣擴大切除是較好的選擇，建議對所有乳腺葉狀腫瘤在術(shù)中進(jìn)行切緣檢測。