重組人血管內(nèi)皮抑素的持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合化療在晚期肺鱗癌中的療效分析

許瀟月, 武淵, 劉德林, 陳羽中, 沈波

國(guó)家癌癥中心研究數(shù)據(jù)表明,隨著我國(guó)癌癥的發(fā)病率及死亡率的攀升,其已成為居民死亡的重要原因之一[1]。癌癥治療的新趨勢(shì)是靶向與控制,近年來(lái),包括抗血管生成藥物在內(nèi)的靶向治療發(fā)展迅速,重組人血管內(nèi)皮抑素作為泛靶點(diǎn)類抗血管新生藥物內(nèi)皮抑素,不僅可以抑制腫瘤新血管生成,還可使腫瘤內(nèi)部扭曲異常的血管正?；?從而有效抑制腫瘤擴(kuò)散、延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間且改善腫瘤患者的生存質(zhì)量[2]。此外,重組人血管內(nèi)皮抑素給藥方式的優(yōu)化不僅可以提高患者治療的依從性,增強(qiáng)給藥安全性,而且能夠持續(xù)抑制腫瘤血管生成,最大程度地發(fā)揮藥物療效[3]。我國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率高居癌癥首位[1],非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%,其主要包括腺癌和鱗癌,其中鱗癌約占肺癌的30%[4]。肺癌最新治療指南[5]指出,晚期肺鱗癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是除培美曲塞以外的其他含鉑雙藥聯(lián)合化療,在治療窗內(nèi)加用重組人血管內(nèi)皮抑素,可在不增加不良反應(yīng)的情況下顯著提高療效[6]。此外,多項(xiàng)研究表明重組人血管內(nèi)皮抑素的靶向治療聯(lián)合免疫治療、放療、其他靶向治療均可達(dá)到協(xié)同對(duì)抗腫瘤的功效[7-9]。目前重組人血管內(nèi)皮抑素的給藥方式多為靜脈滴注,且對(duì)其療效尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。本研究應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素均為持續(xù)靜脈泵入給藥,聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療晚期肺鱗癌患者,并對(duì)其臨床療效、預(yù)后以及安全性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月至2016年12月我院腫瘤內(nèi)科接受一線應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合含鉑雙藥化療治療的晚期肺鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):① 病理診斷為肺鱗癌;② 臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期;③ 一線應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的含鉑雙藥方案化療;④ 具有可評(píng)估療效的影像學(xué)資料;⑤ 具有明確的疾病進(jìn)展時(shí)間,未隨訪到進(jìn)展時(shí)間的患者記錄其失訪時(shí)間。

篩選流程:這期間使用過(guò)重組人血管內(nèi)皮抑素的腫瘤患者共544例,篩選出經(jīng)影像學(xué)及病理結(jié)果確診為肺癌的患者197例;剔除已手術(shù)切除肺部病灶的患者23例,剔除重組人血管內(nèi)皮抑素使用次數(shù)≤2次和應(yīng)用2次后未復(fù)查CT無(wú)法評(píng)估療效的患者74例,剔除經(jīng)腔內(nèi)灌注給藥的患者11例,剔除重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合除含鉑雙藥化療方案以外的其他治療方案的患者8例,篩選出使用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合含鉑雙藥化療方案治療的肺癌患者81例;剔除二線及二線以上應(yīng)用聯(lián)合治療方案的肺癌患者21例,剔除一線應(yīng)用聯(lián)合治療方案的肺腺癌患者19例,最終納入研究對(duì)象41例,其中男37例,女4例,年齡43～78歲,中位年齡63歲。

本組中應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈泵入并在窗口期聯(lián)合紫杉醇類藥物加鉑類化療方案(聯(lián)合TP方案組)29例,紫杉醇類藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇;應(yīng)用聯(lián)合吉西他濱加鉑類化療方案(聯(lián)合GP方案組)12例,鉑類藥物包括順鉑、卡鉑及奈達(dá)鉑。兩組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 一線應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合不同化療方案組患者的基線特征

項(xiàng)目例數(shù)聯(lián)合GP方案組(n=12)聯(lián)合TP方案組(n=29)χ2/Z值P值 性別-1.000 男371126 女413 年齡(歲)-0.165 >60271017 ≤6014212 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-1.000 有361125 無(wú)514 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移-0.734 有18612 無(wú)23617 腫瘤分化Z=-0.1920.847 高28820 中413 低936 臨床分期χ2=0.6200.431 Ⅳ期20713 Ⅲ期21516

1.2 治療方案

區(qū)別于傳統(tǒng)的靜脈滴注重組人血管內(nèi)皮抑素,我院采用的是優(yōu)化后的給藥方式,具體為:以15 mg/m2的劑量靜脈持續(xù)微量泵入7 d,同時(shí)在治療窗口期(一般是開(kāi)始泵入后的3～4 d)加用化療藥物。不同的化療方案中藥物的具體用法、用量為:吉西他濱1.25 g/m2,于第1、8天靜脈滴注;紫杉醇135～175 mg/m2,于第1天靜脈滴注;多西他賽75 mg/m2,于第1天靜脈滴注;順鉑75 mg/m2,分為2～3 d靜脈滴注;卡鉑劑量按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC)5～6 mg/(ml·min)給藥,于第1天靜脈滴注。通常以21 d為1個(gè)治療周期。每2個(gè)治療周期接受1次影像學(xué)(CT)評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RESIST_1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR):所有靶病灶消失,全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進(jìn)展(PD):以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對(duì)增加至少20%(如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照);除此之外,必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶也視為PD)。疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶減小的程度未達(dá)到PR,增加的程度也未達(dá)到PD水平,介于兩者之間,研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。靶病灶:結(jié)節(jié)病灶長(zhǎng)徑≥1 cm、淋巴結(jié)短徑≥1.5 cm。

客觀緩解率(ORR):指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的患者的比例,包括CR+PR的病例。疾病控制率(DCR):經(jīng)治療后獲得緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比。包括CR+PR+SD。

1.3.2 預(yù)后生存分析 無(wú)進(jìn)展生存期(PFS):記錄一線治療開(kāi)始時(shí)間,隨訪直至影像學(xué)或由臨床醫(yī)生評(píng)估出現(xiàn)PD、死亡或失訪的時(shí)間。隨訪起止時(shí)間為2012年1月1日至2019年3月1日。

1.3.3 安全性分析 藥物不良反應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[10]。持續(xù)靜脈泵入重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合含鉑雙藥化療方案的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為化療藥物的血液學(xué)毒副反應(yīng)(白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等)和非血液學(xué)毒副反應(yīng)(消化道反應(yīng)、心臟毒性、乏力、皮疹、肝腎損害等)。而持續(xù)靜脈泵入重組人血管內(nèi)皮抑素的過(guò)程中,僅有很少部分人發(fā)生了不良反應(yīng),其中包括心臟毒性、消化道毒性及其他反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Graphpad 6.0及SPSS 18.0等統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法或秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并用Log-rank檢驗(yàn)比較生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

本組患者中部分緩解21例,疾病穩(wěn)定11例,疾病進(jìn)展9例,無(wú)人達(dá)到完全緩解;客觀緩解率為51.22%(21/41),疾病控制率為78.05%(32/41)。聯(lián)合GP方案組客觀緩解率和疾病控制率與聯(lián)合TP方案組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05,表2)。

表2 一線應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合不同化療方案組患者的療效比較

組別n療效(例)CRPRSDPDORROCR 聯(lián)合GP方案組12065150.00%(6/12)91.00%(11/12) 聯(lián)合TP方案組290156851.72%(15/29)72.40%(21/29) P值1.0000.240

2.2 預(yù)后生存分析

本組患者中36例獲得隨訪,5例失訪,中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.4(1.3～21.0)個(gè)月。聯(lián)合GP方案組與聯(lián)合TP方案組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.4(1.5～21.0)、4.8(1.3～17.6)個(gè)月,利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖,Log-rank檢驗(yàn)顯示,聯(lián)合GP方案組與聯(lián)合TP方案組的無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.007,P>0.05,圖1)。

圖1 一線應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合不同化療方案組患者的生存分析

2.3 安全性分析

在持續(xù)靜脈泵入重組人血管內(nèi)皮抑素的過(guò)程中,有3例患者曾發(fā)生輕度的心慌或胸悶,經(jīng)適當(dāng)休息后即可緩解;有2例患者泵入過(guò)程中曾出現(xiàn)惡心或嘔吐;1例患者曾出現(xiàn)輕度腹瀉,3例患者肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕-中度升高,中度升高患者暫停給藥后即逐漸降至正常范圍。此外,僅有1例患者在重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈泵入過(guò)程中藥物不慎外漏發(fā)生藥物性皮炎(表3)。

表3 重組人血管內(nèi)皮抑素泵入過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況

不良反應(yīng)例數(shù)聯(lián)合GP方案組(n=12)聯(lián)合TP方案組(n=29) Ⅲ°以下Ⅲ°及以上Ⅲ°以下Ⅲ°及以上 心臟毒性 心慌/胸悶31020 消化道毒性 惡心/嘔吐21010 腹瀉/便秘10010 肝功能異常31020 其他反應(yīng) 發(fā)熱00000 皮膚損害10010

3 討論

重組人血管內(nèi)皮抑素作為一種泛靶點(diǎn)類對(duì)抗血管生成藥物,具有廣譜性、低毒性、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn),與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用療效明確,可有效抑制腫瘤擴(kuò)散、延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間、改善腫瘤患者的生存質(zhì)量[11-12]。最新腫瘤診治指南[13]中指出，晚期非小細(xì)胞肺癌在排除EGFR敏感突變后,首選含鉑的兩藥化療方案聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素、貝伐珠單抗(腺癌)或西妥昔單抗(鱗癌)作為一線治療方案。在臨床上,重組人血管內(nèi)皮抑素通常與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用,但目前對(duì)于其療效尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示,利用重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合含鉑兩藥化療方案治療晚期肺鱗癌的客觀有效率達(dá)51.22%,疾病控制率為78.05%,且中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.4(1.3～21.0)個(gè)月。肖云華等[14]的研究結(jié)果顯示,重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈滴注聯(lián)合TP方案治療非小細(xì)胞肺癌的客觀有效率約為45.6%;而戴文鑫等[15]的研究結(jié)果顯示,重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈滴注聯(lián)合NP(長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物)方案治療非小細(xì)胞肺癌的客觀有效率約為39.5%。由此筆者認(rèn)為,與傳統(tǒng)靜脈滴注相比,重組人血管內(nèi)皮抑素靜脈泵入給藥聯(lián)合化療可以提升晚期肺鱗癌患者的客觀有效率。

重組人血管內(nèi)皮抑素的給藥方式經(jīng)歷了由短程靜脈滴注轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)程持續(xù)微量泵入[16]。四川省腫瘤醫(yī)院曾開(kāi)展一項(xiàng)相關(guān)臨床研究,結(jié)果顯示,與靜脈滴注給藥方式相比,持續(xù)微量泵入重組人血管內(nèi)皮抑素可降低藥物的心臟毒副反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示,此種聯(lián)合方案治療顯著獲益的同時(shí)并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,但由于樣本量偏低,不排除存在樣本偏倚的可能。重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)靜脈泵入給藥方法的優(yōu)勢(shì)一方面在于通過(guò)持續(xù)小劑量泵入來(lái)維持穩(wěn)定的血藥濃度,避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動(dòng)過(guò)大,持續(xù)抑制腫瘤的血管生成,從而提高療效、改善患者的生存期和預(yù)后。由于患者不需要每天至醫(yī)院給藥,進(jìn)一步提高了患者的依從性,改善了腫瘤患者的生存質(zhì)量,給患者帶來(lái)更大的獲益。綜上所述,我院對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素采用持續(xù)靜脈泵入的給藥方式,相比傳統(tǒng)的靜脈滴注給藥方式具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái),腫瘤的免疫治療大放異彩,有研究指出抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療可產(chǎn)生協(xié)同治療效應(yīng)[18-20]。重組人血管內(nèi)皮抑素給藥方式的優(yōu)化使更多晚期肺癌患者獲益的同時(shí),仍有很多臨床問(wèn)題亟待解決,如尋求抗血管治療與化放療聯(lián)合應(yīng)用的最佳時(shí)間窗,探究與免疫治療聯(lián)合的具體策略以及如何更好地全面評(píng)價(jià)抗血管治療的療效等。隨著抑制新生血管機(jī)制的深入研究,包括重組人血管內(nèi)皮抑素在內(nèi)的抗血管生成治療或?qū)⒃谀[瘤治療領(lǐng)域得到更為廣泛的應(yīng)用,并給腫瘤患者帶來(lái)更多希望。