2型糖尿病患者血小板/淋巴細(xì)胞與頸動(dòng)脈斑塊在不同年齡組相關(guān)性研究

張彥霞 彭榮榮 喬成棟

動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)代謝異常的全身免疫炎性疾病,可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[1]。炎癥是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等疾病發(fā)生的因素之一，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷密不可分[2]。慢性低度炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的起始和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，會(huì)導(dǎo)致斑塊與血栓形成的不穩(wěn)定性。PLR最近已成為潛在的炎性生物學(xué)標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)PLR可作為心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，加上PLR是一種易于獲得且便宜的炎性指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度[3]。2型糖尿病患者合并頸動(dòng)脈斑塊在心血管疾病方面具有很高的病死率，因此在高危患者中進(jìn)行早期分層，預(yù)計(jì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期分層可降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率。本研究旨在確定PLR在不同年齡組與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系，是否可作為識(shí)別動(dòng)脈斑塊的預(yù)測(cè)工具。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選取2017年3月～2018年6月就診于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者291例，其中，男性206例，女性85例，年齡范圍為26～76歲，平均年齡51.73±10.27歲。<55歲的2型糖尿病患者153例，男性占79.7%，其中單純2型糖尿病作為對(duì)照組有103例，2型糖尿病合并頸動(dòng)脈斑塊50例；≥55歲為138例，男性占60.9%，其中對(duì)照組52例，合并頸動(dòng)脈斑塊86例。T2DM納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》；高血壓標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南 (2005 修訂版)》，收縮壓 (systolic blood pressure,SBP)≥140mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa，1cmH2O=0.098kPa)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心臟、腦血管疾病及影響淋巴細(xì)胞和血小板的疾病，如血液病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝臟、腎功能障礙、急性感染及自身免疫性疾病。通過查詢電子病歷及詢問病史的方式獲得患者基本臨床資料。以上患者或直系親屬已簽署知情同意書，并且已通過筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.研究方法:(1)頸動(dòng)脈診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所有患者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，并由1～2名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科專家審查結(jié)果。采用高頻B型超聲探頭(7.5～10.0MHz)?；颊呷∑脚P頭仰位，從頸動(dòng)脈起始部開始對(duì)頸總動(dòng)脈全段及頸內(nèi)外動(dòng)脈起始段進(jìn)行縱向及橫切面掃查，根據(jù)2007年歐洲高血壓治療指南，頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度>0.9mm確定為內(nèi)中膜增厚。動(dòng)脈硬化斑塊的判定標(biāo)準(zhǔn)：血管縱行掃描及橫斷面掃描時(shí)，均可見該位置存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)、或突入管腔的血流異常缺損，或局部頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度≥1.3mm。(2)血液學(xué)及其他觀察指標(biāo)：所有患者空腹抽取肘靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)為二者細(xì)胞計(jì)數(shù)比值，血小板和淋巴細(xì)胞比值(PLR)為二者細(xì)胞計(jì)數(shù)比值；測(cè)定血脂、尿酸、肌酐、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖÷22.5)等指標(biāo)。觀察研究對(duì)象性別構(gòu)成、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、脈壓、心率、病程及吸煙和飲酒。

結(jié) 果

1.不同年齡組的基線特征：兩個(gè)年齡組的基本臨床特點(diǎn)見表1。

2.不同年齡組中有頸動(dòng)脈斑塊組(觀察組)與無頸動(dòng)脈斑塊組(對(duì)照組)的臨床資料比較(表2):(1)年齡<55歲患者臨床特點(diǎn)：觀察組和對(duì)照組進(jìn)行t檢驗(yàn)，PLR和頸動(dòng)脈斑塊差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.167，P=0.867)，男性、高血壓、吸煙、飲酒、收縮壓、脈壓、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)與頸動(dòng)脈斑塊差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)年齡≥55歲患者臨床特點(diǎn):老年組中，PLR與動(dòng)脈斑塊差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.414，P=0.017)，男性、吸煙史、收縮壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)與頸動(dòng)脈斑塊差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.多因素Logistic回歸分析:將連續(xù)性的PLR數(shù)值用三分位數(shù)轉(zhuǎn)換成分類變量進(jìn)行回歸分析，以≥高三分位數(shù)119.4定義為高PLR，<119.4定義為低PLR。調(diào)整性別、高血壓病史、吸煙史、TC、LDL-C、HDL-C傳統(tǒng)動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)因素后，評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊和PLR的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，多因素Logistic回歸分析顯示，高PLR與頸動(dòng)脈斑塊差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.15，95% CI：1.32～7.54，P=0.01)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)PLR與T2DM老年患者頸動(dòng)脈斑塊存在關(guān)系，調(diào)整混雜因素后PLR與頸動(dòng)脈斑塊獨(dú)立相關(guān)，而在老年前期組PLR和頸動(dòng)脈斑塊無相關(guān)性。

PLR與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系已在多項(xiàng)研究中有證實(shí)，Akboga等[3]根據(jù)Gensini評(píng)分將心血管疾病患者分為輕、中、重3組，發(fā)現(xiàn)PLR是嚴(yán)重心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且PLR與冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化程度和C反應(yīng)蛋白水平之間呈顯著相關(guān)，加上PLR是一種易于獲得且便宜的炎性指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。在Gary等[4]研究中也證實(shí)了PLR與一些炎性標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原之間呈顯著相關(guān)。PLR不僅在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中有研究，在外周動(dòng)脈粥樣硬化的研究中也發(fā)現(xiàn)，高PLR與癥狀性外周動(dòng)脈閉塞性疾病的嚴(yán)重肢體缺血和其他心血管終點(diǎn)事件的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[5]。PLR在預(yù)測(cè)心血管事件及病死率方面也有許多研究。

表1 不同年齡組人群的基線特征

一項(xiàng)Meta分析證實(shí)了升高的PLR是急性冠脈綜合征患者全因病死率和心血管事件的預(yù)測(cè)因子[6]。Yildiz等[7]評(píng)估了術(shù)前PLR和NLR用于預(yù)測(cè)行PCI的心肌梗死患者無復(fù)流的效果，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高PLR和NLR是患者術(shù)后無復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

但是這些研究均沒有對(duì)患者進(jìn)行年齡分組，本研究對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行年齡分組后發(fā)現(xiàn)，老年組得出的結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致，而老年前期組卻不同，這種不一致性，可能與增齡有關(guān)，下面將從增齡對(duì)血小板活化、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、頸動(dòng)脈斑塊的影響3個(gè)方面來解釋。首先，增齡對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響，衰老是心血管疾病最大的風(fēng)險(xiǎn)因素。血栓形成的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇增加，這在年輕人中非常罕見，但在老年人中每年增加約1%，這表明衰老是血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[8]。而血小板在血栓及斑塊的起始和發(fā)展過程中起著重要作用，它不僅在凝血系統(tǒng)中具有重要作用，還可介導(dǎo)炎性反應(yīng)[9]。人的衰老和氧化應(yīng)激密不可分，在衰老過程中，體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧在血小板活化機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。老年人經(jīng)歷了從止血平衡向凝血增加和纖維蛋白溶解減少的轉(zhuǎn)變[11]。因此，衰老可能導(dǎo)致血小板本身固有的變化，增加的血小板活化會(huì)加劇動(dòng)脈血栓的形成[12]。并且血小板活性的增加與血小板磷脂含量增加有關(guān)，提示跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或第二信使積累也與年齡增加相關(guān)[13]。以上研究表明，增齡可增加血小板的活化，而活化的血小板在動(dòng)脈硬化中扮演重要角色。

關(guān)于增齡對(duì)淋巴細(xì)胞的影響，衰老本身就與一些疾病的易感性增加有關(guān)，它還與免疫細(xì)胞功能降低和分布改變有關(guān)，特別是T細(xì)胞。隨著年齡的增加，氧化應(yīng)激和慢性抗原負(fù)荷增加，淋巴細(xì)胞對(duì)抗損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡降低，并增加炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加[14]。由于持續(xù)暴露于抗原并伴有免疫功能低下，效應(yīng)記憶和衰老T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的增加，老年人通常呈現(xiàn)慢性低水平炎癥[15]。臨床證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)新型抗原產(chǎn)生初級(jí)免疫應(yīng)答的能力顯著下降，這就可能導(dǎo)致對(duì)一些疾病的高度易感性，而免疫應(yīng)答依賴于幼稚T細(xì)胞，但隨著年齡增長(zhǎng)，胸腺退化，幼稚T細(xì)胞減少[16]。而且CD4陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少已被用作加速免疫衰老的生物學(xué)標(biāo)志物[17]。不僅是T淋巴細(xì)胞，老年患者的骨髓中漿細(xì)胞數(shù)量也減少，漿細(xì)胞減少可導(dǎo)致抗體對(duì)抗原的低親和力。以上表明，在衰老期間，促炎和抗炎免疫應(yīng)答之間的不平衡，更容易發(fā)生炎性疾病。

表2 斑塊組與無斑塊組一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

增齡關(guān)于對(duì)PLR影響的研究甚少，而PLR是對(duì)血小板計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，它代表兩個(gè)反向相關(guān)的預(yù)測(cè)因子，在血栓形成和免疫途徑中起重要作用，并且較單個(gè)血小板計(jì)數(shù)或淋巴計(jì)數(shù)更穩(wěn)定性。最后，增齡對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的影響，隨著年齡的增長(zhǎng)，心血管疾病的發(fā)生率和患病率急劇增加，這和因年齡變化所導(dǎo)致的血管功能及止血系統(tǒng)改變有關(guān)。眾所周知，動(dòng)脈斑塊的形成和慢性炎癥發(fā)生不可分割，衰老可使一些細(xì)胞因子異常表達(dá)，導(dǎo)致促炎和抗炎的不平衡，這就導(dǎo)致炎性疾病的易感性。而且，增齡本身與衰弱及與多種疾病相關(guān)，衰弱的老年人多個(gè)器官系統(tǒng)逐漸衰退及功能異常，引起神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的顯著失調(diào)，從而危及體內(nèi)平衡。這些都會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化性疾病的高發(fā)生率。

本研究的局限性為單中心回顧性研究，樣本量少，而且對(duì)于年齡的分組只是以55歲為分界，并且缺乏描述一些藥物對(duì)研究的影響。今后需對(duì)年齡細(xì)化進(jìn)行更多的研究以明確年齡因素對(duì)PLR與動(dòng)脈斑塊關(guān)系的影響。隨著我國(guó)老齡化的嚴(yán)重發(fā)展，尋找及時(shí)可以對(duì)高?；颊哌M(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的指標(biāo)至關(guān)重要，PLR作為血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值，在血常規(guī)中容易獲得，是一種常規(guī)、廉價(jià)、無創(chuàng)、廣泛應(yīng)用的檢查，它目前作為新型炎性指標(biāo)已在多種疾病中應(yīng)用，臨床中應(yīng)重視其對(duì)老年人動(dòng)脈硬化性疾病的意義。