軟組織肉瘤的分子靶向治療研究進展

羅春莉 綜述，李志平 審校

四川大學華西醫(yī)院放射腫瘤科，四川 成都 610041

軟組織肉瘤是一類罕見的腫瘤，盡管其治療效果在過去幾十年內(nèi)得到了很大提升，但軟組織肉瘤的治療和新藥研發(fā)仍是一大難題。單藥多柔比星是目前治療晚期軟組織肉瘤的首選方法，對于二線治療和后期治療尚無標準，目前臨床上最常用于軟組織肉瘤的靶向藥物主要有：血管靶向藥物、以信號轉導通路分子為靶點的藥物以及免疫靶向藥物，而不同組織學亞型對各種靶向藥物的敏感性存在明顯差異。

1 平滑肌肉瘤

平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）是常見的軟組織肉瘤之一，占所有軟組織肉瘤的10%～20%，常發(fā)生在子宮、四肢、小腸及腹膜后［1］。由于半數(shù)以上的早期患者在治療后復發(fā)，LMS需要更多新的治療方法，在既往研究中，抗血管生成藥物對LMS有良好的療效，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體。帕唑帕尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在其用于治療軟組織肉瘤的首次多層設計Ⅱ期研究中，LMS隊列中41例患者在接受治療12周時的無進展生存率（progressionfree rate，PFR）為44%［2］，在另一項回顧性研究中，帕唑帕尼作為第2或第3線治療藥物，LMS組臨床獲益率超過40%，非子宮平滑肌肉瘤患者中位總生存期（overall survival，OS）達12.9個月，子宮平滑肌肉瘤患者則為16.5個月［3］。對于蒽環(huán)類藥物治療后進展的LMS患者，接受索拉非尼治療在6個月時PFR為38.4%［4］，有研究報道索拉非尼聯(lián)合達卡巴嗪也是一種有效、安全的治療方案［5-6］，與索拉非尼結構相似的瑞戈非尼，也可改善晚期LMS患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）［7-8］。此外，舒尼替尼用作一線治療時具有活性［9］，但用作子宮平滑肌肉瘤的第二或第三線治療時效果不佳［10］。另一種強效多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼，具有優(yōu)于舒尼替尼、索拉非尼的抗血管生成作用［11-12］，先前的一項Ⅱ期臨床研究探索了安羅替尼在常規(guī)治療失敗后的軟組織肉瘤中的活性，26例LMS患者在治療12周時PFR為69.23%［13］。單克隆抗體中，有研究發(fā)現(xiàn)奧拉單抗聯(lián)合多柔比星對比多柔比星單藥可顯著改善晚期軟組織肉瘤的中位OS，且該研究納入的患者中有38%診斷為LMS［14］，但目前研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗、西妥木單抗在該病中療效不太理想［15-17］。除上述的血管靶向藥物外，細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑帕博西林、抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單克隆抗體納武單抗也可能對其有效［18-19］。

2 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）約占所有成人肉瘤的20%，是一組異質(zhì)性很高的惡性腫瘤，形態(tài)學上分為4個亞型：分化良好型、去分化型、黏液樣、多形性脂肪肉瘤，目前的治療方式包括手術、放化療，但80%的病例發(fā)生復發(fā)［20］，目前已在LPS中發(fā)現(xiàn)較多靶點，其中在高分化及去分化LPS中均發(fā)現(xiàn)存在CDK4擴增，Zhang等［21］給異種移植人類LPS的小鼠口服CDK4抑制劑，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長被抑制甚至出現(xiàn)腫瘤消退，這為臨床應用開發(fā)提供了理論依據(jù)。美國食品藥品管理局批準的第一個CDK4抑制劑帕博西林，在有CDK4擴增及視網(wǎng)膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）表達的晚期高分化/未分化LPS患者中，治療12周時PFR為66%，中位PFS為4.5個月［22］，另一項對60例晚期LPS患者使用帕博西林的研究也得到了相似結果［23］。此外，部分抗血管生成藥物也顯示出活性，接受帕唑帕尼治療的轉移性LPS患者在12周時PFR為68.3%，且在24周時有39%的患者保持無進展，44%的患者的腫瘤得到了控制（部分反應或疾病穩(wěn)定），中位PFS為4.4個月，中位OS為12.6個月［24］，但在另外兩項Ⅱ期研究中，帕唑帕尼對LPS療效有限［2，25］。在安羅替尼的Ⅱ期研究中LPS隊列12周時的PFR為53.83%［13］，研究者發(fā)現(xiàn)舒尼替尼對LPS有效，接受單藥舒尼替尼治療時，中位PFS為3.9個月，中位OS為10.1個月［9］。除上述小分子抑制劑以外，LPS患者還可能從奧拉單抗、西妥木單抗的治療中獲益［14-15］。

3 滑膜肉瘤

滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）占青壯年軟組織肉瘤的10%～20%，多發(fā)生在四肢，最常見的遠處轉移灶是肺，廣泛的外科切除加輔助或新輔助放療是其主要治療手段。然而，該病有早期和晚期復發(fā)的傾向，其特點是18號染色體與X染色體發(fā)生平衡易位，這在任何其他人類腫瘤中都沒有發(fā)現(xiàn)［26］。在過去的幾年里，盡管人們花了很多精力來設計更有效、毒性更小的治療SS患者的方法，但帕唑帕尼仍是唯一經(jīng)批準用于治療標準細胞毒性藥物治療失敗后的軟組織肉瘤的靶向藥物。在一項Ⅱ期臨床研究中，37例SS患者在治療12周時的PFR為49%，在后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗中，相比其他組織學亞型，SS組的中位PFS和OS更有前途，但由于數(shù)量相對較少，在該亞型中并未觀察到差異有統(tǒng)計學意義［2，27］。帕唑帕尼聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的Ⅰ期臨床試驗報道了兩例SS患者獲得部分緩解［28］。除帕唑帕尼外，臨床中新的靶向治療藥物，如安羅替尼、瑞戈非尼、索拉非尼也顯示出有希望的結果。在安羅替尼的Ⅱ期研究中，47例SS患者第12周時PFR為63.83%［13］，研究小組進一步進行了ⅡB期研究，試驗組的整體反應率和疾病控制率都顯著高于對照組［29］。盡管單藥索拉非尼在SS組的療效非常有限［30］，但聯(lián)合達卡巴嗪時，獲得了令人鼓舞的結果［6］。一項探索瑞戈非尼對蒽環(huán)類藥物耐藥的軟組織肉瘤患者療效的Ⅱ期研究中，SS隊列中瑞戈非尼組與安慰劑組對比，中位PFS分別為5.6和1.0個月［7］。CDK4抑制劑帕博西林在SS細胞系的體外實驗中能有效地抑制pRb磷酸化，導致增殖阻滯，這表明CDK4/6抑制劑可能是一種潛在的治療方法［31-32］。此外，SS還可能在免疫治療中獲益，一項帕姆單抗治療軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，1例SS患者出現(xiàn)反應［33］，Robbins等［34］發(fā)現(xiàn)以腫瘤-睪丸抗原-1（NY-ESO-1）為靶點的免疫治療在SS中療效顯著，18例患者中有11例獲得客觀療效。

4 橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是一種眾所周知的兒科疾病，在成人中，它占所有惡性實體瘤的不到1%，橫紋肌肉瘤可發(fā)生于全身各部位，頭部、頸部、泌尿生殖系統(tǒng)、軀干和四肢相對常見。該腫瘤有三個主要的組織學亞型為：胚胎性、腺泡型和多形性橫紋肌肉瘤［35］。到目前為止，RMS的靶向治療進展仍不樂觀，以往的一項研究顯示RMS細胞系對胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）1的小分子抑制劑敏感［36］，但單藥西妥木單抗在RMS隊列的第12周無進展生存率僅為12%，最終因無效而在第一階段結束之后關閉［15］。后來Guenther等［37］發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑PI103聯(lián)合有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑UO126對RMS細胞系有高度協(xié)同觸發(fā)凋亡的活性，而只使用一種藥物時未能引起細胞死亡。此外，一項阿帕替尼對Ⅳ期軟組織肉瘤療效的回顧性研究中，給藥一個月后有8例患者達到部分緩解，其中1例為RMS（共納入2例）［38］。有病例報道稱克唑替尼在有間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突變的肉瘤患者中觀察到活性［39］，雖然RMS中也查見了ALK基因突變，但這些改變不同于易位，在臨床前試驗中，ALK抑制劑似乎對橫紋肌肉瘤無效［40-41］。

5 血管肉瘤

血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種內(nèi)皮細胞來源的軟組織肉瘤，最常見的發(fā)病部位為頭頸部皮膚，尤其是頭皮。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)血管靶向藥物在控制AS方面顯示出希望［42］。這些藥物包括帕唑帕尼、索拉非尼、貝伐珠單抗等。帕唑帕尼的一項回顧性研究中，AS是臨床獲益率較高的組織學亞型［3］，而且帕唑帕尼對血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）水平升高的皮膚AS患者療效更佳，VEGFR2高表達組的中位OS為7.2個月，而低表達組僅為2.3個月［43］。Mehren等［44］開展的索拉非尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，AS組患者有更長時間的臨床獲益，中位PFS為5個月，索拉非尼在蒽環(huán)類藥物治療后進展的患者中，AS組也比其他組織學亞型控制更好［4］。有研究［5］還發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合達卡巴嗪治療接受過二線及以上化療的5例AS，結果在6個月時均未出現(xiàn)進展。一項關于貝伐珠單抗在AS（23/30例）和上皮樣AS（7/30例）患者中的Ⅱ期研究表明，9%的AS患者出現(xiàn)部分緩解，48%保持病情穩(wěn)定，中位PFS為6.5個月，而且這些患者對貝伐珠單抗的耐受性良好［45］。除血管靶向藥物外，在化療后進展的AS中使用依維莫司有較高的疾病控制率［46］，也有病例報道稱個別AS患者在接受帕姆單抗后出現(xiàn)部分緩解［47-48］。

6 尤文肉瘤

尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）是一種與神經(jīng)外胚層相關的惡性腫瘤，常發(fā)生在兒童和青壯年中，男性多見，常見的原發(fā)部位有椎旁區(qū)、胸壁及下肢，其發(fā)病與血管內(nèi)皮生長因子、IGF等通路相關，這些特征為靶向治療研究提供了方向［49］。一項血管內(nèi)皮生長因子抑制劑阿帕替尼治療軟組織肉瘤的回顧性研究中，ES組的中位持續(xù)反應時間為2.0個月，客觀緩解率為70%［50］。學者們還發(fā)現(xiàn)ES患者體內(nèi)IGF信號通路有所上調(diào)，從而促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展，但西妥木單抗單藥在ES中僅觀察到有限的活性［15,51］，當與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（替西羅莫司）聯(lián)合時則療效可觀［52］，隨后研究者進行了進一步研究，在17例ES患者中，有5例發(fā)生了超過20%的腫瘤消退，且持續(xù)8～27個月［53］，IGF-1受體表達情況不能預測這種聯(lián)合治療的臨床結果［54］。目前，ES的免疫靶向治療成果不甚理想，一項Ⅱ期研究中，13例患者接受帕姆單抗治療均無客觀反應［33］。

7 腺泡狀軟組織肉瘤

腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）十分罕見，占全部軟組織肉瘤不足1%，常見于成人下肢及兒童頭頸部。很多患者以腫瘤出現(xiàn)肺或腦轉移為首發(fā)癥狀，特異性染色體易位導致轉錄因子E3（transcription factor E3，TFE3）與腺泡狀軟組織肉瘤候選基因（candidate gene for alveolar soft part sarcoma，ASPSCR1）發(fā)生融合，最近發(fā)現(xiàn)ASPSCR1-TFE3融合蛋白具有促進血管生成和細胞增殖的作用，提供了一種有前途的治療靶點［55］。血管靶向藥物安羅替尼，在常規(guī)治療失敗后的ASPS患者中的第12周PFR為76.92%［13］，進一步研究發(fā)現(xiàn)，ASPS是生存期增加最多的組織學亞型，安羅替尼組中位PFS為18.23個月，對照組僅3個月［29］。血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑西地尼布對ASPS具有顯著的單藥活性，還可導致與血管生成相關的基因下調(diào)［56-57］。此外，也有報道稱舒尼替尼、阿帕替尼、帕姆單抗對ASPS具有可觀的活性［58-60］。

8 孤立性纖維瘤

孤立性纖維瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一種纖維母細胞間質(zhì)腫瘤，幾乎在每個解剖部位都可見。目前手術切除仍是治療的金標準，放療和傳統(tǒng)化療藥物的療效有限［61］。近年研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼在作為一線治療轉移性SFT時療效可觀，中位OS為13.3個月，46%的患者達到部分緩解，36%維持疾病穩(wěn)定［62］，作為二線或三線治療時，中位OS為13.2個月［3］。另外索拉非尼也可能是一種有效的藥物，在5例轉移性或不可切除的SFT患者中，2例患者實現(xiàn)了超過9個月的疾病控制［63］。另一血管靶向藥物，舒尼替尼在治療晚期SFT的研究中，中位PFS為6個月，中位OS為16個月［64］，此外，伊馬替尼在具有t（17；22）染色體易位的纖維肉瘤中有較好的臨床反應［65］。

9 胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，由KIT基因突變驅動，雖然手術切除是最佳的治療方法，但以酪氨酸激酶抑制劑為基礎的靶向治療已經(jīng)徹底改變了治療選擇：伊馬替尼可作為晚期轉移性患者的一線治療；術后高?；颊叩妮o助治療；切除前縮小大腫瘤的新輔助治療制劑［66-67］。但耐藥性的出現(xiàn)改變了一些治療方案，包括延長用藥時間，增加藥物劑量或改用二線藥物。其他較新的酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼和瑞戈非尼，可能為伊馬替尼耐藥的患者提供一些治療選擇［68］。在伊馬替尼和索拉非尼治療失敗的高級別GIST中，瑞戈非尼具有顯著的活性，臨床獲益率達79%［69］，原發(fā)性KIT1號外顯子突變及琥珀酸脫氫酶缺乏的患者獲益更顯著［70］。另外，西地尼布在進展期GIST的Ⅱ期臨床研究中，11例患者有8例持續(xù)疾病穩(wěn)定超過4個月［56］。

10 未分化多形性肉瘤

未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）曾稱為惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是一種罕見的梭形細胞腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位［71］。19例UPS患者在接受安羅替尼治療后，12周時PFR為47.37%［13］，而使用舒尼替尼治療的患者，中位PFS為4.2個月，中位OS為13.6個月［9］。此外，阿帕替尼對其可能有效［38］，一項回顧性研究中，UPS隊列的中位持續(xù)反應時間為5.6個月［50］，既往的一些研究還發(fā)現(xiàn)奧拉單抗［14］、利達福羅莫司［72］對UPS有效。

11 其他類型

軟組織肉瘤的組織學亞型眾多，除上述幾種亞型，部分軟組織肉瘤因發(fā)病率低、相關的臨床研究缺乏，其相應的靶向治療效果僅在個別案例中有報道。隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見的間質(zhì)性腫瘤,起源于真皮，特點是攜帶17號和22號染色體易位，伊馬替尼是目前治療不可切除或轉移性DFSP的首選藥物［73］。炎性肌纖維母細胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種臨床表現(xiàn)多樣的間質(zhì)腫瘤，患者多為兒童及青少年，50%的IMT患者存在ALK基因重排［74］，Butrynski等［39］發(fā)現(xiàn)克唑替尼在這類患者中表現(xiàn)出活性。血管周圍上皮樣細胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）可見于全身各處［75］，前體細胞目前尚不清楚［76］。其結節(jié)性硬化癥基因突變所致的雷帕霉素靶蛋白通路激活，為PEComa患者的靶向治療提供了機會［77］，既往報道稱雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司及替西羅莫司對這類患者具有可觀的療效［77-78］。

12 結語

由于軟組織肉瘤的遺傳、組織學多樣性，成人軟組織肉瘤的治療需要多學科的方法來達到最佳的效果。在過去的30年里，與其他惡性腫瘤相比，軟組織肉瘤的靶向治療及免疫治療進展相對緩慢。但這一趨勢正在改變，進一步的發(fā)展和研究終將改變軟組織肉瘤的治療策略和治療選擇。最后，作者已將目前研究相對較廣泛的軟組織肉瘤及其對應的靶向治療藥物對照表歸納于表1。

表1 軟組織肉瘤的靶點、靶向藥物Tab.1 Soft tissue sarcoma type,target and medicine