右雷佐生聯(lián)合欖香烯降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性療效觀察

黃 丹 ，李群益 ，2，施孝金 ，2，陳海飛 △

（1.復旦大學附屬華山醫(yī)院北院藥劑科，上海 201907；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040）

蒽環(huán)類抗生素包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星等，是高效且廣泛應用的細胞毒性藥物。以蒽環(huán)類藥物為基礎的聯(lián)合治療通常是一線治療的標準方案，但其心臟毒性呈現(xiàn)進展性、不可逆性和累積性，導致其臨床應用受到限制。右雷佐生作為一種心臟保護劑，是唯一可以有效預防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物［1］。欖香烯注射液是一種抗癌新藥，常聯(lián)合放射治療（簡稱放療）和化學治療（簡稱化療）使用，可增強藥效，減少放化療毒副反應［2］，但欖香烯注射液與右雷佐生聯(lián)用是否對蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性具有協(xié)同保護作用鮮見報道。本研究中探討了右雷佐生聯(lián)合欖香烯注射液在緩解蒽環(huán)類化療藥物引起的不良反應的效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：確診為各類惡性腫瘤；蒽環(huán)類化療藥物使用量低于引發(fā)心臟毒性的下限。

排除標準：化療禁忌證；心肌酶學及心臟彩超異常；其他心臟功能及器質性損害。

病例選擇與分組：選取復旦大學附屬華山醫(yī)院北院2013年6月至2017年10月收治的惡性腫瘤患者58例，年齡13～75歲，平均51.52歲；非霍奇金淋巴瘤40例，胃癌5例，骨髓瘤4例，其他9例。按治療方式不同分為單藥組（31例）和聯(lián)用組（27例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均采用蒽環(huán)類為主的化療方案進行治療。單藥組加用注射用右雷佐生注射液（曾用名右丙亞胺，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20061157，規(guī)格為每瓶250 mg），包裝方式為西林瓶1瓶+專用溶劑 1瓶，加入 0.167 mol／L乳酸鈉 25 mL，轉移入輸液袋內，質量濃度為10 g／L，30 min內滴完，后給予蒽環(huán)類抗腫瘤藥。聯(lián)用組在單藥組基礎上加用欖香烯乳狀注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司，國藥準字H10960114，規(guī)格為每支 20 mL ∶88 mg）。

1.3 觀察指標

采用VIVID E9型超聲多普勒診斷儀（GE公司）評估患者化療前后的心臟狀態(tài)，根據美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）關于心臟狀態(tài)的分類評估或不良事件評定標準進行心臟毒性的評定［3］；采用cobas E411型電化學發(fā)光全自動免疫分析儀（Roche）對比治療前后兩組患者血清肌鈣蛋白和肌紅蛋白含量變化，評估患者心臟的早期損傷；對比治療前后兩組患者白細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、紅細胞等差異，評估聯(lián)合用藥對血液系統(tǒng)的影響；對比兩組患者不良反應，包括胃腸道不良反應和肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料用百分比（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

單藥組心臟不良事件共11例（35.48%），包括心包積液6例，主動脈增寬3例，二尖瓣返流、左室整體活動欠協(xié)調各1例。聯(lián)用組共2例（7.41%），包括心包積液、主動脈增寬各1例。兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表2至表4。

表2 兩組患者肌鈣蛋白和肌紅蛋白比較（±s）

表2 兩組患者肌鈣蛋白和肌紅蛋白比較（±s）

注：與單藥組相比，*P ＞0.05。下表同。

指標 單藥組（n＝31） 聯(lián)用組（n＝27）肌鈣蛋白（ng／L）肌紅蛋白（ng／mL）化療前7.78±4.44 28.16±7.85化療后5.89±3.69 29.56±10.35差值-1.89±3.14 1.39±5.96化療前6.37±5.00 24.03±8.99化療后5.00±2.72 22.81±3.35差值-1.44±3.52*-1.22±8.23*

表3 兩組患者血液相關指標比較（±s）

表3 兩組患者血液相關指標比較（±s）

指標 單藥組（n＝31） 聯(lián)用組（n＝27）血紅蛋白（g／L）白細胞（×109／L）中性粒細胞（%）血小板（×109／L）紅細胞（×1012／L）化療前115.16±22.86 8.55±5.56 71.30±10.88 244.36±107.67 4.01±0.70化療后111.50 ±25.34 5.46±2.48 62.17±17.60 199.03 ±51.70 3.83±0.78差值3.66 ±24.02 3.08±5.07 9.13 ±17.48 45.33 ±95.35 0.18±0.65化療前119.16±21.31 6.15±2.64 61.93±12.39 228.57±97.57 4.08±0.66化療后115.32±21.64 5.86±3.18 61.23±16.01 195.45±72.63 3.94±0.74差值3.69±13.43*0.29±4.30*0.70±20.18*19.04±68.27*0.14±0.53*

表4 兩組患者不良反應比較（例）

3 討論

蒽環(huán)類藥物治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤療效確切，通過嵌入DNA序列中的堿基，干擾癌細胞DNA的復制與RNA的合成，致使腫瘤的生長得到控制。蒽環(huán)類藥物第1次使用就可能對心臟造成損傷，如由于心肌損傷產生的各種心律失常，心臟收縮或舒張功能異常，心臟的傳導功能異常甚至心肌肥厚或心臟擴大的心臟病變，臨床常表現(xiàn)為氣短、心悸、胸痛、胸悶、乏力、肢體腫脹等，部分患者不得不中斷化療，故早期監(jiān)測和預防蒽環(huán)類心臟毒性尤為重要。蒽環(huán)類藥物所產生的早期心臟毒性作用表現(xiàn)為心肌細胞水腫、變性，此時若給予合理的藥物控制，心肌損傷仍為可逆性改變。

根據2013年版蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南，在第1次使用蒽環(huán)類藥物化療時，即開始右雷佐生的治療，且每次使用蒽環(huán)類藥物時都重復使用右雷佐生的治療。其作用機制為：螯合劑EDTA的類似物，具有強烈的螯合鐵能力，能抑制超氧化自由基的產生；在無鐵和酶的情況下，本身具有清除自由基和抗氧化作用，可抑制蒽環(huán)類誘導活性氧的形成及心肌細胞的氧化損傷，對蒽環(huán)類藥物造成的心臟損害有顯著的防護作用，且不影響蒽環(huán)類藥物的抗癌作用及患者的生存率，但會增加骨髓抑制的發(fā)生率。

中藥聯(lián)合化療可減輕化療藥物對正常細胞的毒副作用，并能提高患者的生活質量。欖香烯注射液是由溫郁金中提取的藥物，主要抗癌成分是β-欖香烯，是我國自行開發(fā)研制的一類抗腫瘤藥物，具有較強的抗腫瘤活性［4］，且可減輕化療引起的易栓狀態(tài)，減輕心臟毒性［5］。欖香烯對胸膜、腹膜具有較強的刺激作用，腔內給藥后引起化學性胸膜炎、腹膜炎，使胸膜、腹膜粘連，也有助于抑制漿腔膜積液產生［6-7］，可用于胸腔、腹腔積液的治療，但對于心包積液的治療卻鮮有報道。本研究結果顯示，右雷佐生聯(lián)合欖香烯能顯著降低蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，主要是預防心包積液的發(fā)生。

心肌肌鈣蛋白是肌鈣蛋白復合體的多肽亞單位。在心肌發(fā)生變性壞死、細胞膜破損時，肌鈣蛋白彌散進入細胞間質，出現(xiàn)在外周血中。應用蒽環(huán)類藥物化療的患者肌鈣水平顯著增高，可用做檢測蒽環(huán)類藥物導致的早期心臟毒性［1］。本研究結果顯示，兩組患者肌鈣蛋白無顯著性差異，這可能與兩組患者在化療初期即使用右雷佐生進行心臟保護的作用有關，聯(lián)用欖香烯對該指標的檢測無顯著影響。

綜上所述，右雷佐生聯(lián)合欖香烯注射液可降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，同時不增加毒副作用，起到協(xié)同增效作用。但本研究入組患者均來自一家醫(yī)院，且樣本量較少，故仍需多中心、大樣本深入研究，以論證本研究結果。