英夫利西單抗治療克羅恩病的使用情況分析*

王蓓蓓，陳 靜，黃富宏

（揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

克羅恩?。–D）是一種目前病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變部位多見于末段回腸和鄰近結(jié)腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床以腹痛、腹瀉、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，可伴有發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)障礙等全身表現(xiàn)，以及關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜、肝等腸外損害［1］。英夫利西單抗（IFX）是首個(gè)用于治療CD的生物制劑，為促炎性細(xì)胞因子的拮抗劑，適用于接受傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動(dòng)性和瘺管性CD患者。本研究中回顧性分析了我院IFX治療CD患者的使用情況及其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院2017年9月至2018年8月住院使用IFX治療的CD患者10例。其中，男8例，女 2 例；發(fā)病年齡 16～50歲，平均（32.4±11.9）歲；在首次使用IFX時(shí)，按Best CDAI積分評(píng)估病情，緩解期2例，中度活動(dòng)期7例，重度活動(dòng)期1例；病變部位位于結(jié)腸2例，回結(jié)腸5例，累及上消化道1例，回結(jié)腸并累及上消化道2例，狹窄型6例（合并肛瘺1例，肛周膿腫1例），非狹窄非穿透型4例（合并肛瘺2例）。觀察期內(nèi)，首次啟用IFX 7例；觀察期前已規(guī)律應(yīng)用IFX 6次，后停用IFX 1年，于觀察期內(nèi)再次啟用IFX 1例，在外院應(yīng)用IFX規(guī)律治療6次后來(lái)?yè)P(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院行進(jìn)一步維持治療1例；8年前首次規(guī)律應(yīng)用IFX 2次，病情緩解后停藥，于觀察期內(nèi)再次啟用IFX 1例。

1.2 方法

依據(jù)《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識(shí)（2017）》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）對(duì)病歷進(jìn)行回顧性分析，從適應(yīng)證、禁忌證、用藥前篩查、使用劑量及療程、藥物聯(lián)用情況、臨床療效及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 適應(yīng)證

《共識(shí)》中指出，對(duì)確診時(shí)具有預(yù)測(cè)疾病預(yù)后不良高危因素的CD患者，可早期應(yīng)用抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物。預(yù)后不良的高危因素包括伴肛周病變，病變范圍廣泛，小腸受累長(zhǎng)度超過(guò)100 cm，伴食管、胃、十二指腸病變，發(fā)病年齡40歲以下，首次發(fā)病即需要激素治療。下列臨床情況可作為優(yōu)先推薦使用抗TNF藥物的指征：考慮因疾病活動(dòng)并發(fā)的消化道出血；廣泛結(jié)腸受累，存在結(jié)腸深大潰瘍；腸外表現(xiàn)突出（如關(guān)節(jié)、皮膚損害）；有妊娠愿望的育齡期；接受過(guò)激素治療而復(fù)發(fā)頻繁（復(fù)發(fā)每年不少于2次）；病程短于2年；存在炎性非纖維性狹窄性病變［2］。10例CD患者中，在首次使用IFX時(shí)，4例非狹窄非穿透型CD患者中，中度活動(dòng)性2例，重度活動(dòng)性1例，緩解期1例，合并腸外表現(xiàn)的3例，且4例全部具有預(yù)測(cè)疾病預(yù)后不良高危因素，其中1例緩解期CD患者為外院行IFX規(guī)律治療轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步維持治療。6例狹窄型CD患者均為炎性非纖維性狹窄性病變，其中，中度活動(dòng)性5例，緩解期1例，且均存在預(yù)后不良的高危因素及（或）優(yōu)先推薦使用抗TNF藥物指征。

2.2 禁忌證

10例CD患者在使用IFX治療前均已排除禁忌證，其中1例在首次使用IFX時(shí)合并肛周膿腫及1例在第7次使用IFX時(shí)合并肛周膿腫的患者在治療前已行充分引流，并經(jīng)抗感染治療好轉(zhuǎn)后予IFX，1例患者合并上呼吸道感染，在抗感染、對(duì)癥治療并進(jìn)一步觀察病情后擇期應(yīng)用IFX。

2.3 用藥前篩查

10例CD患者在使用IFX治療前均已完善結(jié)核分枝桿菌感染及慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染等篩查。

2.4 使用劑量、療程及藥物聯(lián)用情況

10例CD患者使用IFX的劑量除1例在第3次治療時(shí)予以400 mg、靜脈滴注外，其余均為300 mg、靜脈滴注，經(jīng)與管床醫(yī)師進(jìn)一步確認(rèn)核實(shí)，IFX的劑量調(diào)整是由于患者疾病活動(dòng)且療效不佳而增加劑量，其余每次給藥劑量均為300 mg，是按IFX藥品說(shuō)明書中5～10 mg／kg的用法用量，綜合患者病情及IFX藥品每支100 mg的劑量后決定的。截至2018年8月31日，10例CD患者使用IFX 3～9次，總次數(shù)為49次，平均4.9次。10例CD患者中，8例是在第0，2，6周及隨后每隔8周予以IFX，1例由于病情需要在第4次提前4周使用IFX，之后隔8周予以IFX，1例患者由于腹痛伴發(fā)熱，考慮疾病活動(dòng)，第3次提前1周予IFX治療?！豆沧R(shí)》指出，患者對(duì)IFX初始應(yīng)答后，隨著時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)失效，即應(yīng)答反應(yīng)逐漸減弱，可考慮優(yōu)化藥物劑量，增加劑量或縮短療程［2］。10例CD患者在接受IFX治療過(guò)程中，3例聯(lián)用硫唑嘌呤；1例于治療早期（治療前6個(gè)月）聯(lián)合使用硫唑嘌呤，并予治療前20 d停用；1例于用藥前22 d使用強(qiáng)的松30 mg，1日1次，口服，誘導(dǎo)緩解，第10天減量至20 mg，使用IFX當(dāng)天停用強(qiáng)的松；1例于用藥前4 d使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈推注，誘導(dǎo)緩解，連續(xù)使用4 d，于使用IFX前1 d停用，經(jīng)與管床醫(yī)師確認(rèn)后，是在確定使用IFX前由于患者病情緩解不明顯，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg誘導(dǎo)緩解。《共識(shí)》指出，“IFX治療早期（前6個(gè)月）聯(lián)合使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高臨床緩解率和黏膜愈合率。但長(zhǎng)期聯(lián)合治療可能增加機(jī)會(huì)性感染和淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］”，故選擇單藥或聯(lián)合治療，需根據(jù)臨床情況給予個(gè)體化治療方案。10例CD患者在接受IFX治療過(guò)程中，有3例聯(lián)用了硫唑嘌呤，經(jīng)管床醫(yī)師確認(rèn)后，是由于大部分CD患者無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用IFX治療，且硫唑嘌呤起效較慢，用藥12～16周后才達(dá)到最大療效，故在IFX停用前加用硫唑嘌呤，主要是在IFX誘導(dǎo)癥狀緩解后，繼續(xù)維持撤離IFX的臨床緩解。我國(guó)醫(yī)師在選用免疫抑制劑時(shí)選用硫唑嘌呤的經(jīng)驗(yàn)較多［3］，NUDT15基因多態(tài)性檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲人群骨髓抑制的臨床意義重大［4］，還有待進(jìn)一步研究，以指導(dǎo)個(gè)體化用藥。

2.5 臨床療效

臨床癥狀：8例中、重度活動(dòng)性CD患者接受IFX 1次治療后臨床癥狀明顯緩解；1例緩解期CD患者，臨床癥狀尚穩(wěn)定，但因紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白持續(xù)偏高，且腹部CT及小腸鏡提示內(nèi)鏡下小腸多發(fā)炎癥狹窄，內(nèi)鏡下表現(xiàn)較重，予以升階梯使用IFX治療，進(jìn)一步控制病情進(jìn)展，啟用IFX治療后內(nèi)鏡下表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)；另1例為緩解期轉(zhuǎn)入醫(yī)院行進(jìn)一步維持治療。

Best CDAI評(píng)分：10例CD患者，去除1例外院轉(zhuǎn)入為進(jìn)一步維持治療者外，其余9例在治療前平均Best CDAI評(píng)分為（274.2±91.7）分，治療后 8 周時(shí)平均為（148.9±47.6）分，治療后 16 周時(shí)，3 例的平均評(píng)分為（116.3 ±32.9）分，差異顯著（P＜0.05）。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：10例CD患者中，1例為外院轉(zhuǎn)入進(jìn)一步維持治療，缺乏入院前的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，故分析9例CD患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況。治療前，9例 CD 患者血清白蛋白（ALB）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）基本在正常范圍內(nèi)，C反應(yīng)蛋白（CRP）、ESR炎癥指標(biāo)高于正常范圍，血紅蛋白（Hb）低于正常范圍；治療后8周時(shí)患者的WBC與ALT基本正常，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CRP，ESR，PLT均明顯下降，ALB與Hb明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表 1。

表1 CD患者采用IFX治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（±s，n＝9）

表1 CD患者采用IFX治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（±s，n＝9）

時(shí)間治療前治療后8周t值P值A(chǔ)LB（g ／L）35.9 ±5.1 44.1 ±4.4-3.866 0.005 CRP（mg ／L）39.6±29.8 11.0±19.5 3.092 0.015 ESR（mm ／h）26.9 ±21.3 8.4 ±8.6 3.251 0.012 WBC（×109／L）5.7±1.7 5.5±2.0 0.314 0.762 Hb（g ／L）115.1±24.6 134.3±13.0-3.102 0.015 PLT（× 109／L）260.6 ±91.0 182.1 ±60.2 2.967 0.018 ALT（U ／L）18.6 ±9.9 20.6 ±8.2-1.031 0.333

2.6 不良反應(yīng)

10例CD患者中，1例在靜脈滴注IFX過(guò)程中出現(xiàn)胸悶、心悸，全身皮疹，伴瘙癢，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈推注，馬來(lái)酸氯苯那敏10 mg肌肉注射后，皮疹消退，胸悶、心悸癥狀好轉(zhuǎn)，后減慢滴速，患者無(wú)明顯不適；1例第1次使用IFX后次日訴覺腹痛，發(fā)熱；1例第1次使用IFX后3 d發(fā)熱，體溫最高38℃，物理降溫后好轉(zhuǎn)；1例第1次使用IFX后發(fā)生上呼吸道感染；其余6例在使用IFX后均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

10例CD患者在使用IFX治療后，7例中度活動(dòng)期患者在治療后8周有6例達(dá)到緩解期，另1例在治療后16周評(píng)估達(dá)到緩解期；1例重度活動(dòng)期患者在治療后8周達(dá)到緩解期；1例緩解期患者使用IFX持續(xù)緩解；1例緩解期患者雖然臨床癥狀尚穩(wěn)定，但內(nèi)鏡下表現(xiàn)較重，使用IFX后內(nèi)鏡下表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。

ACCENTⅠ，ACCENTⅡ，REACH等多個(gè)大型臨床試驗(yàn)及國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)，IFX對(duì)CD的緩解率可達(dá) 36% ～ 88%［5-6］。此外，SCHNITZLER 等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，患者在停止IFX治療后，中位維持緩解時(shí)間可達(dá)47.3 個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)四分位數(shù)間距為 20.8～66.4 個(gè)月），提示IFX撤退后仍可維持長(zhǎng)期緩解，本研究中1例活動(dòng)性CD患者停用IFX后維持緩解時(shí)間達(dá)8年。

10例CD患者，有2例分別為IFX治療緩解后1年和8年，由于病情需要再次使用IFX，故開始新的治療周期。目前，尚缺乏足夠證據(jù)給出何時(shí)停用IFX的推薦意見［2］。生物制劑停藥或繼續(xù)治療的權(quán)衡，應(yīng)全面考慮多方面的因素，其中應(yīng)重點(diǎn)考慮的因素包括患者病史、先前手術(shù)史、疾病嚴(yán)重程度和治療失敗情況，尤其要評(píng)估目前的疾病狀況。

另外，10例CD患者中有8例患者聯(lián)合使用了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，因CD是消化道慢性非特異性炎癥，常發(fā)生的全身癥狀是營(yíng)養(yǎng)不良，且活動(dòng)期合并營(yíng)養(yǎng)不良比緩解期更普遍，這會(huì)導(dǎo)致活動(dòng)期緩解減慢，或復(fù)發(fā)頻率加快。因此，改善CD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況甚至給予營(yíng)養(yǎng)治療非常重要［8］?！堆装Y性腸病營(yíng)養(yǎng)支持治療專家共識(shí)（第二版）》亦推薦營(yíng)養(yǎng)支持治療能誘導(dǎo)CD緩解，并可能有助于維持緩解，強(qiáng)烈推薦營(yíng)養(yǎng)支持治療首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)［9］。臨床會(huì)對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估后決定是否需要實(shí)施營(yíng)養(yǎng)支持治療。

臨床CD患者日益增多，醫(yī)師、藥師和患者在選擇治療方案時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡各種治療方案的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)。在使用IFX治療前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的活動(dòng)性感染篩查，且使用過(guò)程中應(yīng)根據(jù)不同的臨床情況，在醫(yī)師、藥師與患者充分溝通后決定是否采取聯(lián)合用藥治療方案，并在用藥過(guò)程中嚴(yán)密觀察藥品不良反應(yīng)。