質(zhì)子泵抑制劑降低預(yù)防性內(nèi)鏡靜脈曲張?zhí)自g(shù)后早期出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究

戚旭飛，李紅亮，龔建德，張毅，宋健，應(yīng)賢豪，王布江

（1.寧波市鄞州人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 寧波 315040；2.寧波市第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 寧波 315000）

門靜脈高壓是由肝內(nèi)血管阻力和肝硬化門脈系統(tǒng)血流量共同增加所致[1]。食管靜脈曲張主要由門靜脈高壓引起，在肝硬化患者中發(fā)生率為50.0%[2]。食管靜脈曲張患者曲張靜脈破裂出血的年發(fā)生率為5.0%～15.0%，是肝硬化最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者死亡的第二大常見原因[3]。有研究[4]顯示，預(yù)防性處理是有效的，包括內(nèi)鏡治療和藥物治療。內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）是預(yù)防靜脈曲張破裂出血的常見方法，可明顯降低首次靜脈曲張出血的發(fā)生率[5]。EVL亦存在并發(fā)癥，包括：食管裂傷或穿孔，胸骨后疼痛，一過性吞咽困難，食管狹窄，一過性門靜脈高壓性胃病，潰瘍出血和菌血癥等。特別值得注意的是，EVL術(shù)后2.0%～5.0%的患者會(huì)出現(xiàn)危及生命的套扎后潰瘍出血，套扎組織可能會(huì)在食管靜脈曲張?zhí)自髱滋靸?nèi)脫落，食管靜脈曲張?zhí)自课豢沙霈F(xiàn)多發(fā)食管淺靜脈潰瘍，一般套扎部位潰瘍相對(duì)較淺，幾周內(nèi)自發(fā)愈合，而套環(huán)脫落和潰瘍不愈合所引起的出血可能是致命的[6-7]。有對(duì)照試驗(yàn)[8-9]表明，在內(nèi)鏡檢查隨訪中，發(fā)現(xiàn)有選擇性EVL后服用泮托拉唑受試者套扎部位潰瘍明顯小于接受安慰劑的受試者。只有少數(shù)研究對(duì)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是否可以降低EVL術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性探究，由于靜脈曲張出血與門靜脈壓力增加和肝功能不良更密切相關(guān)，特別是對(duì)于先前已有出血患者而言，難以證實(shí)PPI單一因素的治療效果[10-12]。因此，無出血史患者接受預(yù)防性EVL時(shí)評(píng)估使用PPI的療效更有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究分析了預(yù)防性EVL后出血的危險(xiǎn)因素，并評(píng)估PPI的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次回顧性隊(duì)列研究納入了2015年1月-2017年12月在寧波市鄞州人民醫(yī)院接受選擇性EVL、并進(jìn)行曲張靜脈出血一級(jí)預(yù)防的肝硬化患者。110例患者發(fā)生食管靜脈曲張并伴有胃底靜脈曲張。其中，21例接受內(nèi)鏡下曲張靜脈閉塞（endoscopic variceal obturation，EVO）治療，6例接受胃底靜脈曲張?zhí)自g(shù)（gastric variceal ligation，GVL）治療。395例患者僅有食道靜脈曲張。所有患者中，292例（57.8%）為F1或F2型靜脈曲張，213例（42.2%）內(nèi)鏡檢查可見F3型靜脈曲張。患者年齡、性別、病史和實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料均在接受EVL前進(jìn)行匯總。EVL后出血定義為接受EVL術(shù)后8周內(nèi)隨訪期間的出血。本研究通過寧波市鄞州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并按照赫爾辛基宣言進(jìn)行。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性靜脈曲張出血而行急診內(nèi)鏡檢查；②EVL用于靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防；③EVL用于非靜脈曲張上消化道出血，如：Mallory-Weiss撕裂，肝細(xì)胞癌伴門靜脈血栓形成；④PPI過敏反應(yīng)；⑤消化性潰瘍或單純胃底靜脈曲張。

研究期間對(duì)1 005例患者行EVL術(shù)。其中，500例患者因以下原因被排除：急診EVL（n=333），二級(jí)預(yù)防性EVL（n=102），肝細(xì)胞癌門靜脈血栓形成（n=51）和Mallory-Weiss撕裂（n=14）。共505例患者接受EVL治療食管靜脈曲張破裂出血的初級(jí)預(yù)防。505例患者，年齡（54.62±10.58）歲，男388例，女117例，51.1%患有慢性病毒性肝炎（其中B級(jí)236例，C級(jí)22例），38.6%（n=195）患有酒精性肝病，其余10.3%（n=52）患有自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、隱匿性或混合性病因的肝硬化。Child-Pugh A類患者25.7%（n=130），Child-Pugh B類患者61.8%（n=312），為 Child-Pugh C 類患者 12.5%（n=63）。終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分平均（12.24±0.22）分。EVL后有359例患者（71.1%）接受PPIs治療，包括幾種不同的PPI藥物：蘭索拉唑30 mg（n=263），泮托拉唑40 mg（n=22），奧美拉唑40 mg（n=57）和雷貝拉唑20 mg（n=17）。接受PPIs治療的時(shí)間大于4周。未出血患者與出血患者一般資料比較見表1。

1.2 靜脈曲張的內(nèi)鏡手術(shù)

選擇有食管靜脈曲張內(nèi)鏡手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，由專業(yè)內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)其行EVL，進(jìn)行曲張靜脈出血的一級(jí)預(yù)防。在內(nèi)鏡檢查期間發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張時(shí)，移出內(nèi)鏡并連接EVL裝置。重新插入內(nèi)鏡，并在曲張靜脈上行EVL，4～8周內(nèi)復(fù)查以檢查套扎后潰瘍是否完全愈合。EVL手術(shù)終點(diǎn)事件定義為：內(nèi)鏡檢查時(shí)曲張靜脈已消除或曲張靜脈分型低于F1。

表1 未出血與出血患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the patients without bleeding and those with bleeding

同期行EVL前，對(duì)伴胃底靜脈曲張患者，行EVO或胃鏡下GVL治療。胃底靜脈曲張手術(shù)方法與EVL描述基本相同[13]。

1.3 藥物治療

對(duì)伴食管胃黏膜損傷的反流性食管炎、消化性潰瘍或糜爛患者，每日一次以標(biāo)準(zhǔn)劑量開始PPIs治療，食管胃黏膜損害在靜脈曲張篩查或EVL手術(shù)時(shí)由內(nèi)鏡確診。無任何黏膜損傷患者，不接受PPI治療。因?yàn)镻PI藥物未被批準(zhǔn)用于EVL后的常規(guī)治療，一旦開具藥物，在每次就診時(shí)嚴(yán)格核查患者服用藥物的依從性。

在無禁忌證的情況下，如果患者在被告知潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)后仍愿意服用藥物，EVL后第2天開具處方普萘洛爾，否則僅接受內(nèi)鏡治療。普萘洛爾用量從20 mg/次（2次/1 d）至最大劑量，對(duì)于使用最大劑量仍可以耐受或基礎(chǔ)心率降低25.0%或達(dá)到55次/min開具最大劑量處方。

1.4 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及定義

根據(jù)門脈高血壓學(xué)會(huì)的分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)食管靜脈曲張的內(nèi)鏡檢查結(jié)果。靜脈曲張的分型（F）為：小而直型（F1），大而曲折型（F2），大而呈螺旋狀型（F3）[14]。

Child-Pugh肝功能分級(jí)為B或C級(jí)的肝硬化患者中，大的食管靜脈曲張（F2或F3）或任何形式的帶有紅色條紋的靜脈曲張被定義為高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張[15-16]。

EVL術(shù)后出血為預(yù)防性EVL術(shù)后8周內(nèi)出血，包括：黑便、嘔血或在隨訪期間血紅蛋白下降＞2.0 g/dl。EVL后潰瘍出血為內(nèi)鏡檢查EVL部位潰瘍出血。

1.5 終點(diǎn)事件

本研究的主要終點(diǎn)事件為接受初級(jí)預(yù)防性EVL手術(shù)的患者發(fā)生EVL后出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用獨(dú)立t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)分析EVL后出血患者與無出血患者間臨床變量的差異。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估臨床變量對(duì)EVL后出血的影響。多因素分析僅用于分析單因素分析中P＜0.05的協(xié)變量。使用Kaplan-Meier方法計(jì)算累計(jì)出血率。對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)用以比較各組之間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EVL術(shù)中和術(shù)后的臨床表現(xiàn)

預(yù)防性EVL后14例（2.8%）出現(xiàn)出血。其中，男13例，女1例，年齡49～69歲，其中5例患者死亡；13例發(fā)生黑便或嘔血，1例患者血紅蛋白水平降低＞2.0 g/dl。13例患者經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)為EVL后潰瘍出血，由于發(fā)生急性心臟驟停，1例患者無法確診是否存在潰瘍。EVL術(shù)后出血患者分別接受額外EVL 7例，EVL+EVO 2例，Sengstaken-Blakemore管插入術(shù)1例，單獨(dú)藥物治療4例。

2.2 不良事件和死亡率

8周隨訪期內(nèi)死于EVL后出血的5例患者。其中，3例在EVL后未接受PPI治療，2例患者伴隨有胃底靜脈曲張。8周隨訪期內(nèi)與EVL手術(shù)無關(guān)的其他死亡原因包括：與肝臟疾病相關(guān)的并發(fā)癥6例，腦膿腫和肺部感染2例，以及顱內(nèi)出血1例。

2.3 EVL手術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素分析

表2 總病例樣本EVL出血危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of risk factors for EVL hemorrhage in total case samples

表3 總病例樣本EVL出血危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of risk factors for EVL hemorrhage in total case samples

圖1 505例患者食管靜脈曲張結(jié)扎8周內(nèi)累計(jì)出血率的Kaplan-Meier分析Fig.1 Kaplan-Meier estimates of the cumulative bleeding rate of esophageal varix ligation within 8 weeks in 505 patients

2.4 亞組分析

本研究排除接受胃底靜脈曲張出血治療的患者（n=24）后，進(jìn)一步分析了臨床因素和內(nèi)鏡因素對(duì)患者預(yù)后的影響。481例患者中，11例患者在EVL后出現(xiàn)了出血。單因素分析顯示，以酒精為致病因素（=4.335，95%CI：1.135～16.555，P=0.032）、總膽紅素水平高（=3.884，95%CI：1.119～13.473，P=0.033）、Child-Pugh評(píng)分≥ 9分（=5.514，95%CI：1.644～ 18.493，P=0.006）、MELD 評(píng)分≥18分（=4.496，95%CI：1.274～15.871，P=0.019）、低 白 蛋 白 水 平（=0.263，95%CI：0.076～0.911，P=0.035）和未接受 PPI治療（OR^=11.284，95%CI：2.406～52.908，P=0.002）均與EVL后出血獨(dú)立相關(guān)。多因素分析顯示，在調(diào)整以酒精作為致病因素、白蛋白水平、總膽紅素水平、Child-Pugh評(píng)分、未使用PPI藥物和MELD評(píng)分因素中，只有未使用PPI（=8.827，95%CI：1.770 ～ 44.019，P=0.008）與EVL后出血相關(guān)。見表4和5。根據(jù)是否接受PPI治療對(duì)EVL術(shù)后患者的亞組進(jìn)行分組分析，不包括接受胃底靜脈曲張出血治療（n=24）的患者，與未使用PPI的患者相比，使用PPI的患者出血率更低（P＜0.01）。見圖2。338例接受PPI治療的患者中有2例發(fā)生出血事件，143例未接受PPI治療的患者中有9例發(fā)生了出血事件。

表4 排除接受胃底靜脈曲張出血治療的患者后EVL術(shù)后出血影響因素的單因素分析Table 4 Univariate analyses of factors influencing the bleeding after EVL in patients excluded from the treatment of bleeding of gastric varices

表5 排除接受胃底靜脈曲張出血治療的患者后EVL術(shù)后出血影響因素的多因素分析Table 5 Multivariate analyses of factors influencing the bleeding after EVL in patients excluded from the treatment of bleeding of gastric varices

圖2 Kaplan-Meier分析食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)后8周內(nèi)的出血情況Fig.2 Kaplan-Meier estimates of bleeding within 8 weeks after esophageal varix ligation

3 討論

目前，盡管仍然存在爭(zhēng)議，但將EVL手術(shù)用于預(yù)防肝硬化患者的首次靜脈曲張出血，可能比β-受體阻滯劑更為有效[4，17]。該手術(shù)可能并發(fā)與手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，包括由套扎部位潰瘍引起的出血[6-7]。盡管抑制胃酸可能在預(yù)防術(shù)后出血中起作用，但是關(guān)于只用胃酸分泌抑制劑對(duì)EVL術(shù)后潰瘍的影響的數(shù)據(jù)仍然不足。

最近的一項(xiàng)研究[18]顯示，在內(nèi)鏡下注射硬化劑后使用奧美拉唑，可有效促進(jìn)潰瘍愈合。以往的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并未證實(shí)這種差異的存在，該試驗(yàn)對(duì)奧美拉唑和安慰劑進(jìn)行了比較[19]。因此，奧美拉唑?qū)τ不煼ㄖ委熓彻軡兊男Ч匀淮嬉伞?/p>

近年來，由于內(nèi)鏡套扎操作更加簡(jiǎn)便、療效更迅速和并發(fā)癥發(fā)生率更低，大多數(shù)醫(yī)療中心放棄注射硬化劑治療，更傾向于EVL治療預(yù)防食管靜脈曲張出血[20]。PPI作為EVL輔助治療的療效需進(jìn)一步論證。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[9]表明，選擇性EVL后，接受泮托拉唑或安慰劑治療的42例受試者中，接受泮托拉唑治療的患者比接受安慰劑的患者出血后的潰瘍面積更小。本研究并未證實(shí)使用PPI與預(yù)防性EVL后發(fā)生術(shù)后出血相關(guān)。有研究[21]報(bào)道，長(zhǎng)期使用PPI可降低EVL治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，在確認(rèn)EVL后的潰瘍愈合時(shí)，研究中的所有患者均為隨機(jī)分組，PPI治療對(duì)套扎部位的活動(dòng)性潰瘍的效果沒有進(jìn)行評(píng)估，這項(xiàng)研究?jī)H納入雷貝拉唑組21例，安慰劑組22例，可能因?yàn)椴±{入樣本較小，缺乏說服力。

本研究評(píng)估了PPI對(duì)患者術(shù)后EVL潰瘍出血的影響，接受PPI治療的患者在EVL術(shù)后8周內(nèi)的術(shù)后累計(jì)出血率更低。通過多因素分析，未接受PPI治療和胃底靜脈曲張的存在是內(nèi)鏡治療后出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。酸抑制可能通過減少肝硬化患者的胃酸反流來促進(jìn)EVL后潰瘍的早期愈合。

由于EVL術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)可能受到其他類型聯(lián)合內(nèi)鏡治療的影響，本研究排除接受胃底靜脈曲張出血治療的患者后，進(jìn)一步分析了EVL術(shù)后出血的影響因素。結(jié)果證實(shí)，在初級(jí)預(yù)防性EVL術(shù)后出血患者中，不使用PPI藥物是EVL術(shù)后出血的唯一危險(xiǎn)因素。本研究認(rèn)為，EVL后盡快開始PPI治療以防止術(shù)后出血是非常重要的。肝病的嚴(yán)重程度是早期靜脈曲張?jiān)俪鲅l(fā)生的重要因素；Child-Pugh C級(jí)或MELD評(píng)分≥18分被認(rèn)為與EVL后出血相關(guān)[21]。本研究采用單因素分析發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh或MELD評(píng)分高與EVL后出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但在多因素分析中校正混雜因素后，相關(guān)性未得到證實(shí)。由于先前靜脈曲張出血事件的肝硬化患者肝功能惡化，凝血功能障礙加重，門靜脈壓力增高，伴有或不伴有較大靜脈曲張，這些因素可能更有影響。對(duì)于既往沒有靜脈曲張出血史的患者，最重要的因素似乎與術(shù)后管理相關(guān)，比如接受PPI治療。較大的食管靜脈曲張和使用更多的套扎也被報(bào)道為EVL術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。在本研究中，特定內(nèi)鏡檢查結(jié)果或手術(shù)操作均與術(shù)后出血無關(guān)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于數(shù)據(jù)來源于樣本量相對(duì)較大群體?；颊呷后w是同質(zhì)的，所有患者均接受初級(jí)預(yù)防性EVL治療，不包括接受二級(jí)預(yù)防性EVL和急性靜脈曲張出血行急診EVL的患者。本研究存在幾項(xiàng)不足：①?zèng)]有評(píng)估內(nèi)鏡檢查后套扎部位潰瘍大小和數(shù)量的變化，在臨床實(shí)踐中，通常不會(huì)很快進(jìn)行后續(xù)內(nèi)鏡檢查，因?yàn)樵贓VL后很快重新插入內(nèi)鏡，可能會(huì)增加后發(fā)潰瘍等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)；有研究[23]建議，每2個(gè)月進(jìn)行一次EVL，而不是術(shù)后在較短的時(shí)間間隔內(nèi)再次進(jìn)行EVL；②沒有評(píng)估EVL后的長(zhǎng)期預(yù)后，由于本研究集中于EVL術(shù)后潰瘍出血的發(fā)生和預(yù)防，所以將隨訪期限制為8周內(nèi)，未來需要進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪研究，以獲取更深層次的結(jié)論；③本組患者分別接受了多種PPI藥物治療，與安慰劑相比，僅將1或2種PPI包含在未來的研究中會(huì)更好。盡管存在這些不足，本研究結(jié)果仍然具有一定的價(jià)值，因?yàn)樯袩o研究表明PPI類型能夠影響EVL后潰瘍愈合。

綜上所述，未接受PPI治療和伴隨胃底靜脈曲張與預(yù)防性EVL后出血風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。特別指出的是，在沒有使用胃底靜脈曲張治療的情況下，未接受PPI治療是預(yù)防性EVL后并發(fā)出血的唯一陽性預(yù)測(cè)因素。本研究建議：在接受EVL的患者中考慮同期接受PPI治療，以降低EVL后潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)。