516例藥物性肝損傷的臨床研究

徐慶玲，何蘭蘭，李 純，柴一紅，鄭麗青，姚履楓

隨著人們生活水平的提高，體檢的全面普及，無明顯臨床癥狀的藥物性肝炎得以及早發(fā)現(xiàn)，及早治療。目前認(rèn)為藥物性肝損傷(DILI)已成為最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者甚至可以出現(xiàn)肝衰竭、死亡，同時也是世界范圍內(nèi)藥物開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)[1]。然而，迄今為止由于藥物引起的肝臟損傷仍缺乏簡便、客觀、特異性的診斷和特效治療手段，故而回顧性分析其臨床特點(diǎn)尤為重要。

1 資料與方法

1.1一般資料 使用本院病案管理系統(tǒng)及大數(shù)據(jù)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)篩選出我院連續(xù)兩年住院的DILI患者共計(jì)516例，均符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，2016年1～12月288例，2017年1～12月228例患者。

1.2診斷方法 根據(jù)患者提供的用藥史，既往史，表現(xiàn)出的臨床癥狀，查體所見的體征；實(shí)驗(yàn)室檢查包括肝功能、肝炎病原學(xué)檢查、彩超等；對每一份病歷資料匯總，歸結(jié)出導(dǎo)致DILI的因果關(guān)系，同時得出明確的診斷。

使用目前較為公認(rèn)的RUCAM量表評分[2]，內(nèi)容包括：服藥至發(fā)病的時間、停藥后肝功能恢復(fù)情況、危險因子、合并用藥，排除其他因素(抗-HAV-IgM、HBV、HCV、HEV感染、酒精中毒、近期有急性低血壓病史、合并膿毒癥、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎或原發(fā)性硬化性膽管炎、遺傳性肝病等)，所用藥物既往肝損傷等。最后判斷：>8分，非?？赡?；6～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不像；0分，無關(guān)；此次統(tǒng)計(jì)中3分以下排除；另外針對每份病歷進(jìn)行R值計(jì)算：R值=[ALT/ALT正常范圍上限]/[ALP/ALP正常范圍上限]，R值決定損傷類型：肝細(xì)胞型(R≥5.0)，膽汁淤積型(R≤2.0)或混合型(2.0

根據(jù)量化評分進(jìn)行DILI嚴(yán)重程度分級，即0級：患者對暴露藥物呈現(xiàn)可耐受，無肝毒性反應(yīng)；1級：患者血清中ALT和(或)ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil<2.5 mg/dl，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5，多數(shù)患者可適應(yīng)，可有或者無臨床癥狀；2級：患者血清中ALT和(或)ALP升高，TBil≥2.5 mg/dl，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5，臨床癥狀可有或加重；3級：血清ALT和(或)ALP升高，TBil≥5.0 mg/dl，伴或不伴INR≥1.5，患者癥狀進(jìn)一步加重，并需住院治療(住院時間延長)；4級：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBil≥10.0 mg/dl或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0或凝血酶原活動度(PTA)<0.4，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭；5級：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.3病情轉(zhuǎn)歸 患者停用藥物并臥床休息。同時，給予還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷注射液或復(fù)方甘草酸苷片等治療，如肝衰竭病情較重患者接受人工肝系統(tǒng)支持(如血漿置換)治療。

2 結(jié) 果

2.1年齡及性別結(jié)構(gòu) 2016～2017年DILI共516例。2016年288例，男102例(平均年齡45.55歲)，女186例(平均年齡48.48歲)；2017年228例，男97例(平均年齡44.33歲)；女131例(平均年齡45.41歲)。

2.2DILI病因分類 2016年診斷為DILI病歷288例，其中前六位藥物為中草藥及中成藥占32.3%，抗結(jié)核藥物占18.1%，抗腫瘤藥物占29.2%，降脂藥物占3.1%，保健品占4.9%，感冒藥物占3.5%。而2017診斷為DILI病歷228例，其中前六位藥物為中草藥及中成藥占32.0%，抗結(jié)核藥物占19.7%，抗腫瘤藥物占15.8%，降脂藥物占6.1%，感冒藥物占5.7%，保健品占5.3%。兩年中均以中草藥及中成藥所占比例最大。見表1。

2.3DILI嚴(yán)重程度分級及分型情況 DILI嚴(yán)重程度分級情況，見表2。嚴(yán)重程度共分為6級，0～2級患者較多，2016年0～2級共有235例(81.6%)，2017年0～2級共有188例(82.5%)，兩年間分級比較，無明顯差異(P>0.05)。

參照DILI國際臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，以入院時的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為依據(jù)對患者進(jìn)行分型，見表3。兩年臨床分型中，肝細(xì)胞損傷型最多，共306例(59.3%)，膽汁淤積型次之，共127例(24.6%)，混合型最少，共83例(16.1%)。

根據(jù)因果關(guān)系評價表(RUCAM)進(jìn)行DILI評分，結(jié)果見表4。其中6～8分的患者居多，兩年間RUCAM評分比較，有明顯差異(Z=2.86，P<0.01)。

2.4臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)以入院時患者所存在癥狀統(tǒng)計(jì)：2016及2017年，有臨床癥狀404例(78.29%)，無臨床癥狀僅體檢發(fā)現(xiàn)者為112例，癥狀包括乏力384例(74.42%)、食欲減退378例(73.26%)、食量減少297例(57.56%)、惡心290例(56.20%)、腹脹224例(43.41%)、尿黃307例(59.50%)、皮疹23(4.26%)、皮膚瘙癢35例(6.78%)、鼻衄3例(0.58%)、肝區(qū)疼痛48例(9.30%)、發(fā)熱12例(2.33%)。

2.5轉(zhuǎn)歸 近兩年DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況，見表5。多數(shù)患者肝臟損傷程度較輕，經(jīng)及時停藥及保肝甚至人工肝血漿置換治療后，可以恢復(fù)，預(yù)后較好；較少患者出現(xiàn)慢性化，甚至進(jìn)展為肝硬化。2016年度及2017年度DILI好轉(zhuǎn)率分別為98.6%、97.8%，兩年治療有效率比較，無明顯差異(χ2=0.13，P>0.05)。其中，2016年出現(xiàn)肝衰竭病歷為12例(早期肝衰竭6例，中期肝衰竭4例，晚期肝衰竭2例)；慢性DILI有9例，2例因長期不規(guī)則服用中草藥及中成藥后出現(xiàn)肝硬化。2017年出現(xiàn)肝衰竭病歷為8例(早期2例，中期4例，晚期2例)；慢性DILI有7例，2例亦因長期服用中草藥、保健品后進(jìn)展為肝硬化。故而患者往往存在長期不規(guī)則服用中草藥或保健品，因臨床表現(xiàn)隱匿，被忽略，導(dǎo)致慢性化甚至肝硬化。

3 討 論

目前全球已知有1100多種上市藥物存在或者潛在性存在肝毒性，據(jù)來自歐美的數(shù)據(jù)顯示，乙酰氨基酚(APAP)已知在治療劑量下是安全的。它的過度使用在許多國家引起急性肝損傷甚至肝功能衰竭，APAP誘導(dǎo)的肝損傷是目前最常用的DILI模型，N-乙酰對苯醌亞胺(NAPQI)是APAP的活性和毒性代謝產(chǎn)物，其積累是APAP過量致肝損傷的主要原因，在DILI的發(fā)生發(fā)展過程中，肝代謝的許多方面都存在異常，影響DILI的進(jìn)展和預(yù)后[3]。

現(xiàn)階段因中藥肝毒性研究的局限性，缺少臨床對照試驗(yàn)和毒理學(xué)研究的支持，導(dǎo)致缺乏藥物的有效性和安全性。從本研究結(jié)果可見，中草藥引起的肝損傷日趨嚴(yán)重。該結(jié)論不排除存在地區(qū)性影響可能，福建地區(qū)山區(qū)較多，人們對中草藥的使用較為普遍，甚至成為餐桌中的常見物；該類藥物引起DILI的緣由呈多樣化，其中以藥物中的萜類[4]以及吡咯雙烷類生物堿[5]等代謝產(chǎn)物可引起的肝細(xì)胞脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，以及肝細(xì)胞的免疫性損傷，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞過度凋亡、細(xì)胞色素代謝酶系的異常等，進(jìn)而致肝細(xì)胞壞死[6]。

由于抗癆藥物的使用，結(jié)核類疾病得到較好的控制[7，8]，然而抗癆藥物引起的DILI依然成為誘發(fā)該類疾病的重要因素之一，且病死率可達(dá)到5%。通常認(rèn)為DILI原因可分為靶向藥物的直接肝毒性或特異性肝毒性作用，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性；另外，藥物的直接肝細(xì)胞損傷，往往為劑量依賴性，通常可預(yù)測[9，10]。近幾年來眾多對特異質(zhì)性肝毒性的研究提示，更傾向于適應(yīng)性免疫攻擊為DILI的共同機(jī)制，我們知道藥物代謝酶系、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性可導(dǎo)致藥物代謝酶系或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常[11]；通過以上機(jī)制導(dǎo)致持久的、過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)打破非折疊蛋白反應(yīng)對氧化應(yīng)激的緩解效應(yīng)，從而促進(jìn)藥物性肝細(xì)胞損傷，同時啟動死亡信號途徑，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡、壞死的發(fā)生[12]。藥物在啟動肝損傷的同時也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)，肝損傷后，如肝組織修復(fù)作用下降，則肝損傷迅速進(jìn)展，甚至出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死，進(jìn)入重型肝炎階段，故而肝細(xì)胞損傷修復(fù)在DILI中起到?jīng)Q定性作用[13]。

表1 2016～2017年導(dǎo)致DILI的藥物類別比較 [例(%)]

表2 DILI嚴(yán)重程度分級情況 [例(%)]

表3 DILI國際臨床分型 [例(%)]

表4 DILI的RUCAM評分結(jié)果比較 [例(%)]

表5 2016～2017年DILI臨床轉(zhuǎn)歸情況比較 [例(%)]

目前，DILI仍缺乏簡便、客觀、特異性的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，希望回顧性分析DILI的臨床特點(diǎn)，引起大家對該病的重視及預(yù)防，并對診治有所幫助。