細(xì)胞自噬與腦缺血

彭?yè)碥? 喬玉 李忠仁 傅淑平 儲(chǔ)繼紅 姜鵬君 朱冰梅

[摘要] 細(xì)胞自噬與腦缺血聯(lián)系密切，兩者相互影響，相互作用，腦缺血可激發(fā)細(xì)胞自噬作用，同時(shí)細(xì)胞自噬可加重或減輕腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷。腦缺血可導(dǎo)致細(xì)胞自噬的發(fā)生，細(xì)胞自噬適度激活，有利于腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，但是細(xì)胞自噬激活過(guò)度或不足，又可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加重腦損傷。因此，細(xì)胞自噬激活的度需要一定的控制和把握，同時(shí)需要進(jìn)一步的研究自噬對(duì)腦缺血作用的具體信號(hào)通路及干預(yù)信號(hào)通路具體手段等問(wèn)題。本文探討近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于細(xì)胞自噬與腦缺血之間的關(guān)系進(jìn)展，為其臨床研究提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 自噬;腦缺血;信號(hào)通路;綜述

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（a）-0046-04

[Abstract] Autophagy is closely related to cerebral ischemia， and the two interact with each other. Cerebral ischemia can stimulate autophagy， and meanwhile， autophagy can aggravate or reduce the damage of nerve cells after cerebral ischemia. Cerebral ischemia can lead to cell autophagy and cell autophagy activation moderately， conducive to the repair of nerve cell after cerebral ischemia， but excessive or insufficient cell autophagy activation， and can lead to cell apoptosis， increase brain damage， so the cell autophagy activation takes control and grasp the degrees， also need further to study the roles of autophagy in cerebral ischemia specific signal and interference signal pathways in concrete means and so on. This article explores the relationship between autophagy and cerebral ischemia at home and abroad in recent years， and to provide new ideas for its clinical research.

[Key words] Autophagy; Cerebral ischemic; Signaling pathways; Overview

細(xì)胞自噬又可稱(chēng)為Ⅱ型細(xì)胞死亡，是指在自噬相關(guān)基因調(diào)控下，細(xì)胞利用溶酶體降解自身已受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)，降解和回收利用多余或異常蛋白、細(xì)胞器的過(guò)程，是細(xì)胞適應(yīng)惡劣環(huán)境、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種重要方式[1]。最早由比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve于1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議上首先提出“自噬”。根據(jù)細(xì)胞底物運(yùn)送至溶酶體腔方式的不同，細(xì)胞自噬可分大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬[2]。隨著細(xì)胞自噬的提出及臨床研究的不斷探索，細(xì)胞自噬的觀點(diǎn)被越來(lái)越多的人接受，其在細(xì)胞生理和人類(lèi)疾病中扮演了重要角色，如細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、代謝以及腫瘤、衰老、神經(jīng)性疾病、缺血性疾病等[3]。特別是腦缺血損傷，腦缺血作為一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病理過(guò)程十分復(fù)雜，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，且尚無(wú)有效治療手段。近年來(lái)，既往研究[4]表明，自噬與腦缺血損傷的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。成功的自噬靶向治療干預(yù)的關(guān)鍵在于了解自噬如何影響腦缺血的發(fā)生及進(jìn)展的生物學(xué)機(jī)制。本文結(jié)合既往的臨床試驗(yàn)結(jié)果、自噬依賴(lài)和反應(yīng)生物標(biāo)志物的運(yùn)用，探討細(xì)胞自噬與腦缺血的關(guān)系及如何通過(guò)細(xì)胞自噬來(lái)治療腦缺血疾病。

1 細(xì)胞自噬

1.1 細(xì)胞自噬的含義

自噬是一種保守的細(xì)胞自消化、分解代謝的過(guò)程，通過(guò)溶酶體，負(fù)責(zé)降解已受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，以維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和正常的功能[5-6]。自噬在基礎(chǔ)水平情況下可出現(xiàn)，在各種壓力下亦可出現(xiàn)，如饑餓、缺氧、異常蛋白質(zhì)的積累、細(xì)胞器損傷、病原體感染等。自噬通過(guò)降解相應(yīng)靶點(diǎn)，來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[7]。細(xì)胞自噬主要包括形成隔離膜（噬菌體）、形成自噬體，溶酶體和自噬體融合、自溶體降解這幾個(gè)步驟。在這個(gè)過(guò)程中，隔離膜通過(guò)一系列過(guò)程形成一個(gè)雙膜結(jié)構(gòu)，即為自噬體;自噬體直接或間接與溶酶體融合（溶酶體是真核細(xì)胞中分解蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子的細(xì)胞器），即為自溶體，從而消化分解掉被隔離的物質(zhì)[8-9]。在上述幾個(gè)步驟中，任何一個(gè)步驟出現(xiàn)問(wèn)題，細(xì)胞自噬都不能正常發(fā)生。

1.2 細(xì)胞自噬的分類(lèi)

隨著對(duì)自噬研究的不斷深入，目前對(duì)自噬的分類(lèi)有兩種，其中根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬分為：①大自噬：是最常見(jiàn)的自噬類(lèi)型，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)源的膜包繞待降解物形成自噬體，自噬體（雙膜液泡）將細(xì)胞質(zhì)含量轉(zhuǎn)移到溶酶體，并降解其內(nèi)容物，具有發(fā)展過(guò)程迅速、批量降解、可誘導(dǎo)性、保守性等特征[10];②小自噬：溶酶體膜自身變形，直接包裹長(zhǎng)壽命蛋白等底物，并在溶酶體內(nèi)降解;③分子伴侶介導(dǎo)的自噬：胞質(zhì)內(nèi)蛋白與分子伴侶結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，在由溶酶體酶消化，是一種有選擇性和獨(dú)特性的細(xì)胞自噬機(jī)制[2]。根據(jù)自噬對(duì)降解底物的選擇性有可分為兩類(lèi)：選擇性自噬和非選擇性自噬。選擇性自噬是對(duì)降解的底物蛋白具有專(zhuān)一性，臨床上可分為線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、脂肪自噬、過(guò)氧化物酶體自噬等，非選擇性自噬是值細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)容物隨機(jī)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w降解[11]。

2 腦缺血對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的影響

腦缺血后最先發(fā)生的改變是腦血流減少和能量衰竭[12]，腦組織血流中斷時(shí)，可引起的能量代謝障礙、蛋白質(zhì)合成異常、膽堿受體缺失、神經(jīng)遞質(zhì)改變、突觸異常、神經(jīng)元缺失和腦白質(zhì)損害等改變[13]，會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性、壞死、凋亡等一系列繼發(fā)反應(yīng)，喪失其正常功能，產(chǎn)生中樞神經(jīng)癥候[14]。

腦缺血后其神經(jīng)細(xì)胞可以呈現(xiàn)3種死亡方式：壞死、凋亡和自噬[15]。缺血性腦卒中后，缺血、缺氧可導(dǎo)致細(xì)胞經(jīng)過(guò)一系列的病理過(guò)程，包括氨基酸毒性作用、線粒體功能障礙、酸中毒、離子失衡、氧自由基損傷和炎癥，繼而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死或者自噬[16]。

3 腦缺血與細(xì)胞自噬的關(guān)系

自噬在神經(jīng)系統(tǒng)的代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，尤其是當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)（如缺血缺氧）時(shí)，自噬可及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器和異常蛋白，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保持細(xì)胞的活性和自我更新能力。腦缺血缺氧后多種信號(hào)分子激活自噬，腦缺血后細(xì)胞自噬激活可能成為一種治療缺血性卒中的新靶點(diǎn)[17]。自噬是一把雙刃劍：過(guò)度或不足的自噬可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡;同時(shí)自噬作為自我修復(fù)的重要過(guò)程，適度激活清除受損的細(xì)胞器和異常蛋白、防止蛋白聚集，對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用[18]。

3.1 自噬激活對(duì)腦組織的作用。

自噬激活可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕腦損傷，對(duì)缺血周?chē)X組織具有保護(hù)作用。Wang等[5]通過(guò)靶向ATG5表達(dá)，發(fā)現(xiàn)mIR-9A-5P的過(guò)度表達(dá)可以緩解大腦中動(dòng)脈缺血（MCAO）引起的缺血損傷，即細(xì)胞自噬激活對(duì)缺血性腦損傷起保護(hù)作用。黃海廣[19]發(fā)現(xiàn)使用自噬抑制劑3-MA抑制神經(jīng)干細(xì)胞的自噬后，對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞造成顯著損傷，影響細(xì)胞存活;相反，正常低氧下自噬被激活，對(duì)細(xì)胞有明顯保護(hù)作用。有學(xué)者[20]通過(guò)對(duì)局部腦缺血模型小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，小鼠局部腦缺血再灌注損傷可誘導(dǎo)TMEM166的表達(dá)，TMEM166表達(dá)趨勢(shì)與自噬特異性標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ基本吻合，通過(guò)誘導(dǎo) TMEM166表達(dá)相應(yīng)的激活LC3-Ⅱ，引起神經(jīng)細(xì)胞自噬，從而改善腦缺血的損傷。

李建榮等[21]發(fā)現(xiàn)，小鼠腦缺血模型中，LC3-Ⅱ和Sirt3在缺血損傷后表達(dá)量均呈逐漸上升趨勢(shì)，目前臨床證明，Sirt3通過(guò)各種方式調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)（ROS）的產(chǎn)生，從而提高了皮層神經(jīng)元對(duì)氧化性急性損傷的抵抗能力，而作為自噬的標(biāo)志分子LC3增高表明自噬激活的增強(qiáng);而皮層Sirt3與自噬蛋白LC3具有正向相關(guān)性，提示自噬的激活可促進(jìn)皮層中Sirt3水平的提高，從而起到保護(hù)作用。李麗茹等[22]通過(guò)觀察亞低溫對(duì)大鼠局腦缺血再灌注后認(rèn)知障礙的影響，發(fā)現(xiàn)亞低溫組在腦缺血再灌注后，LC3的表達(dá)明顯增強(qiáng)，神經(jīng)細(xì)胞丟失數(shù)量較對(duì)照組明顯減少，可減輕認(rèn)知障礙程度，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。Peng等[10]通過(guò)體外模型使用自噬相關(guān)藥物（Mitofusin 2），發(fā)現(xiàn)Mitofusin 2上調(diào)可增加自噬體的形成，促進(jìn)自噬體和溶酶體的融合，從而改善腦缺血再灌注損傷，提示腦缺血再灌注損傷是由自噬不足引起的，并因自噬退化受損而加重。

3.2 自噬抑制對(duì)腦組織的作用

在腦缺血中，越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬可導(dǎo)致自噬細(xì)胞死亡，并促進(jìn)缺血性腦損傷。抑制自噬可減少局灶性腦缺血后的神經(jīng)退行性改變。因此，越來(lái)越多的人認(rèn)為抑制自噬可能是改善缺血性腦損傷的一種新策略[1]。Wang等[5]發(fā)現(xiàn)作為自噬誘導(dǎo)的重要基因ATG7，其選擇性缺失后，使得自噬得以抑制，自噬抑制后缺氧缺血性損傷的神經(jīng)元死亡得以改善。何堅(jiān)等[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針刺激“曲池”“足三里”穴可激活腦缺血后大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞PI3K-mTOR信號(hào)通路，抑制細(xì)胞自噬，減少了腦梗死范圍，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量，保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞組織。王潔等[24]通過(guò)對(duì)大鼠腦缺血再灌注模型進(jìn)行對(duì)應(yīng)處理，發(fā)現(xiàn)丁苯酞通過(guò)活化p53蛋白、激活A(yù)MPK，從而抑制mTOR通路，減輕細(xì)胞自噬，可降低腦神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)的破壞。Liu等[25]發(fā)現(xiàn)慢性腦灌注不足（CCH）后大鼠體內(nèi)的miR-96水平升高，抑制miR-96水平后，LC3和Beclin-1水平降低，自噬體數(shù)量減少，減少了自噬的激活，改善了由水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到的雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)引起的認(rèn)知障礙。Mei等[26]發(fā)現(xiàn)mIR-30D-5P通過(guò)靶向Beclin-1和ATG5抑制缺血誘導(dǎo)的自噬，可減輕體內(nèi)和體外自噬介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，抑制缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。

3.3自噬在腦缺血中相關(guān)信號(hào)通路

3.3.1 mTOR 信號(hào)通路在腦缺血損傷中的作用? mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（PIKK）家族成員之一。由2個(gè)不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物組成，mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTORC2），具有不同的下游信號(hào)事件[27]。mTOR在血管生成、神經(jīng)元再生、神經(jīng)元調(diào)亡、消除神經(jīng)毒性物質(zhì)等方面發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[13]。mTOR信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)増殖和蛋白質(zhì)合成的重要信號(hào)通路，在神經(jīng)系統(tǒng)，mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育、突觸可塑性，并調(diào)控氧化應(yīng)激、自噬。mTOR信號(hào)通路在大鼠腦缺血-再灌注后被激活，抑制劑雷帕霉素可誘導(dǎo)自噬，可能通過(guò)自噬減少腦梗死體積，減少神經(jīng)元死亡，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性來(lái)保護(hù)缺血再灌注對(duì)大腦造成的損傷[28]。

3.3.2 AMPK在腦缺血損傷中的作用? AMPK是由催化亞基α、調(diào)節(jié)亞基β和γ組成的異源三聚體蛋白激酶復(fù)合物。AMPK是細(xì)胞內(nèi)重要的代謝和應(yīng)激感受器，是自噬的關(guān)鍵調(diào)控蛋白[29]，AMPK通過(guò)直接或間接方式調(diào)控下游的信號(hào)通路來(lái)維持氧化還原平衡，其對(duì)細(xì)胞的自噬、增殖、凋亡、極化等有調(diào)節(jié)作用。AMPK激活與缺氧、低糖、運(yùn)動(dòng)相關(guān)，其在細(xì)胞水平的上調(diào)和疾病的預(yù)防的過(guò)程中有潛在的有利因素。AMPK在能量剝奪的情況下被快速激活，促使自噬的發(fā)生，激活的AMPK能調(diào)節(jié)多條參與細(xì)胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)的信號(hào)通路，可維持細(xì)胞的正常功能。腦缺血后腦組織局部缺血缺氧出現(xiàn)能量代謝障礙，產(chǎn)生如氧化應(yīng)激性損傷、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等一系列的反應(yīng)，在能量缺乏的時(shí)候，AMPK將被激活，可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，通過(guò)自身消化來(lái)獲得能量，同時(shí)刺激脂肪酸氧化產(chǎn)生和利于ATP，來(lái)補(bǔ)充細(xì)胞代謝所需的能量，從各種途徑來(lái)保護(hù)腦組織的正常功能。

3.3.3 Beclin1-Bcl-2在腦缺血損傷中的作用? Beclin-1是自噬發(fā)生與調(diào)控的關(guān)鍵蛋白，是自噬通路重要的調(diào)節(jié)器，直接執(zhí)行自噬的過(guò)程，被作為自噬啟動(dòng)的標(biāo)志物，并且調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬與凋亡之間的平衡，在腦缺血再灌注大鼠缺血半暗帶灰質(zhì)的表達(dá)明顯升高，提示在腦損傷中自噬激活[30-31]。在缺血半暗帶中，Beclin-1的上調(diào)和相關(guān)的LC3變化可能代表著增強(qiáng)的自噬作用，作為一種循環(huán)損傷細(xì)胞和減少損傷的機(jī)制或?qū)е录?xì)胞死亡的過(guò)程。Beclin-1的發(fā)現(xiàn)源于抗凋亡蛋白Bcl-2，Bcl-2是Bcl-2家族蛋白的奠基者，具有抗細(xì)胞凋亡作用，同時(shí)可與其他蛋白的相互作用介導(dǎo)細(xì)胞自噬，來(lái)維持細(xì)胞的存活。Bcl-2與Beclin-1相互作用可阻止細(xì)胞過(guò)度自噬的作用。因此，Beclin1-Bcl-2復(fù)合物能夠保證自噬水平維持在生理穩(wěn)態(tài)范圍內(nèi)，防止過(guò)度自噬導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。

4 小結(jié)與展望

通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的閱讀研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬與腦缺血的聯(lián)系密切，細(xì)胞自噬已成為當(dāng)今治療腦缺血的一個(gè)較新的突破點(diǎn)，越來(lái)越多的醫(yī)家從細(xì)胞自噬角度來(lái)尋找解決腦缺血這一疾病的有效治療方法。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)細(xì)胞自噬主要有兩種觀點(diǎn)：①適度的自噬對(duì)腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷起保護(hù)作用;②過(guò)度或不足的自噬，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，加重?fù)p傷。因此，如何把握細(xì)胞自噬的度很重要，也是目前所遇到的比較棘手的問(wèn)題。

由于細(xì)胞自噬與凋亡共享部分信號(hào)通路，兩者的關(guān)系很復(fù)雜，目前就細(xì)胞自噬和凋亡在腦缺血中的信號(hào)通路及兩者的具體調(diào)節(jié)機(jī)制有許多不明了的地方，需要進(jìn)一步的研究，具體如下：①如何干預(yù)細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡兩者的信號(hào)通路在腦缺血中的作用;②腦缺血后細(xì)胞自噬開(kāi)始干預(yù)的具體階段和時(shí)間;③尋找安全有效的干預(yù)細(xì)胞自噬的手段，如針灸、中藥等。這些問(wèn)題的突破對(duì)腦缺血疾病有重要的意義。此外，針灸對(duì)細(xì)胞自噬有明顯的調(diào)控作用，對(duì)抗腦缺血損傷具有顯著意義，針灸對(duì)腦缺血的細(xì)胞自噬的影響及作用機(jī)制將成為下一階段研究的方向。

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（收稿日期：2019-02-13? 本文編輯：王? ?蕾）