轉(zhuǎn)移性腎癌免疫治療的研究進(jìn)展

石陽(yáng)升 喻俊峰 尤祥云 楊銳

[摘要]腎癌是泌尿外科常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床無(wú)明顯癥狀，多數(shù)腎癌患者檢查時(shí)已確診為晚期，手術(shù)治療易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫治療在轉(zhuǎn)移性腎癌治療中已獲得醫(yī)學(xué)認(rèn)可，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗等已被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者的預(yù)后治療中，且具有良好的效果。因此，本文將綜述免疫治療在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用和研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]轉(zhuǎn)移性腎癌;免疫治療;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;腫瘤疫苗

[中圖分類號(hào)] R737.11? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）8（c）-0026-04

[Abstract] Renal cancer is a common malignant tumor in department of urology， and its pathogenesis is complex and clinical symptoms are not obvious. Most patients with renal cancer have been diagnosed as advanced stage at the time of examination. Surgical treatment is prone to recurrence and metastasis. In recent years， with the continuous development of medical technology， immunotherapy has been recognized in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Among them， immunological checkpoint inhibitors and cancer vaccines have been widely used in the prognostic treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma， and it has good effect. Therefore， this article will review the application and research progress of immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma.

[Key words] Metastatic renal cancer; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Tumor vaccine

腎癌是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，好發(fā)于中年群體，其發(fā)病機(jī)制尚不明顯，無(wú)典型臨床癥狀，部分患者可有腰痛、血尿及副瘤綜合征，但往往確診時(shí)已是晚期階段，即發(fā)生癌轉(zhuǎn)移[1-2]。且近年來(lái)生活節(jié)奏的加快和醫(yī)學(xué)知識(shí)的匱乏導(dǎo)致該病趨向年輕化且有明顯上升趨勢(shì)，已成為當(dāng)前社會(huì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其是手術(shù)治療已滿足不了轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，而轉(zhuǎn)移性腎癌患者的中位生存期只有13個(gè)月，因此及時(shí)尋找一種有效的治療方法極為重要[3-4]。

腎癌經(jīng)過(guò)多數(shù)學(xué)者的大量研究終于取得重大突破，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是一種免疫機(jī)制紊亂，即腎癌周圍浸潤(rùn)著大量炎性細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，此類細(xì)胞可通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的異變從而破壞患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)[5-6]，且隨著這種腎癌免疫學(xué)說(shuō)的深入認(rèn)知，涌出各種腎癌的免疫治療方法，其中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2（IL-2）和干擾素-α（IFN-α）是腎癌常見(jiàn)的治療方式之一，具有良好的治療效果，尤其是近年來(lái)免疫通路中免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗及靶向治療為轉(zhuǎn)移性腎癌患者帶來(lái)福音[7]。

1轉(zhuǎn)移性腎癌的免疫機(jī)制及免疫因子治療

機(jī)體的免疫機(jī)制主要由細(xì)胞因子主導(dǎo)，可通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體而達(dá)到相應(yīng)的維穩(wěn)狀態(tài)，繼而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[8]。其中LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、CIK細(xì)胞及IFN-γ等細(xì)胞因子在臨床中反復(fù)試驗(yàn)，最后均不能改善轉(zhuǎn)移性腎癌，而IFN-α及IL-2在治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的客觀反應(yīng)率可達(dá)15%[9-10]。

IFN-α是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗腫瘤作用，故其可用于治療相關(guān)癌癥，相關(guān)研究顯示，單藥IFN-α治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的有效率為5%～15%，完全緩解（complete response，CR）率為3%，中位總生存期為13個(gè)月，雖效果不顯著，但也給腎癌患者的預(yù)后提供一種治療思路[11]。而IL-2是具有多向性作用的細(xì)胞因子（主要能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化），可刺激已被特異性抗原或致絲裂因數(shù)啟動(dòng)的T細(xì)胞增殖，對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染等有重要作用，能夠活化T細(xì)胞及刺激各種炎性細(xì)胞的分泌[12]。周立文[13]的研究顯示，給予腎癌患者一定劑量的IL-2治療中，CR率分別為5%，部分緩解（partial response，PR）率為9%，中位響應(yīng)時(shí)間為19個(gè)月。IFN-α、IL-2聯(lián)合治療腎癌患者，PR率為15%，1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為20%，5年生存率可達(dá)8%，由此表明兩者聯(lián)合使用效果更佳，進(jìn)一步提示免疫治療對(duì)腎癌患者具有一定的治療效果和可行性，值得注意的是IL-2也是目前被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的可用于轉(zhuǎn)移性腎癌的細(xì)胞因子。

2免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用

2.1抗PD-1抗體

PD-1是存在于機(jī)體激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞，其主要作用是抑制細(xì)胞的激活，但腫瘤患者由于腫瘤細(xì)胞會(huì)非正常分化和合成，從而導(dǎo)致機(jī)體的T、B細(xì)胞過(guò)度激活，促使PD-1高度表達(dá)，最終導(dǎo)致機(jī)體的免疫機(jī)制紊亂，T細(xì)胞合成失常，繼而使腫瘤細(xì)胞四處擴(kuò)散，使病情惡化，而抗PD-1抗體抑制劑是免疫哨點(diǎn)單抗藥物，其主要機(jī)制是恢復(fù)部分T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞[14]，其中以納武單抗最為常見(jiàn)，其是一種結(jié)合于PD-1的單克隆抗體，能夠抑制PD-1的高度表達(dá)，維持集體的免疫系統(tǒng)正常，其在抗腫瘤治療中效果顯著[15]，Motzer等[16]開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，168例既往接受過(guò)1種以上抗血管生成藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者隨機(jī)接受低劑量（0.3 mg/kg）、中劑量（2 mg/kg）和高劑量（10 mg/kg）的納武單抗治療，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力、惡心嘔吐，目前，納武單抗已被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于腎癌的治療。

尼伏單抗與納武單抗的作用機(jī)制幾乎一樣，但其在2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤患者，2015年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌，是首個(gè)肺癌免疫療法藥物，但有關(guān)其對(duì)腎癌的治療效果還在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中[17]。

2.2抗PD-L1抗體

PD-L1是PD-1的配體，其作用是促進(jìn)具有抗原特異性的T細(xì)胞增生，其與PD-1結(jié)合可以傳導(dǎo)抑制性的信號(hào)，減少T細(xì)胞的增生，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，從而提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制，其在抗腫瘤治療中效果顯著[18]。

其中最常見(jiàn)的抗PD-L1抗體是阿替珠單抗，于2016年5月18日批準(zhǔn)基因泰克公司的Atezolizumab注射液上市，在其Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，受試者為接受化療后給予阿替珠單抗輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)客觀緩解率（objective response rate，ORR）為14.8%，中位響應(yīng)時(shí)間為17個(gè)月，1、2年的生存率分別為81%、58%，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲勞、食欲減退、惡心、尿路感染、發(fā)熱、便秘。近期的兩項(xiàng)研究顯示，阿替珠單抗治療腎透明細(xì)胞癌的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別為5.6和28.9個(gè)月，ORR在Fuhrman分級(jí)高的和有肉瘤樣變的患者中分別為25%和33%，中位OS在既往接受和未接受TKI抑制劑治療的患者中分別為20.6和29.1個(gè)月，同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿替珠單抗的療效與PD-L1的表達(dá)量成正相關(guān)[19-20]。

此外，派姆單抗（pembrolizumab）同樣是抗PD-L1的單克隆抗體，其阻斷機(jī)制與阿替珠單抗一致，即通過(guò)阻斷PD-L1與其受體從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，在以往的試驗(yàn)中，少數(shù)腎癌轉(zhuǎn)移患者在接受派姆單抗的治療中獲得了高達(dá)3年的緩解率，最后達(dá)到CR，提示其效果可能比阿替珠單抗較好，并在深入研究及試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)高劑量與低劑量的ORR分別為31%、24%，中位PFS為7.3個(gè)月，3年總生存率為52%，進(jìn)一步表明高劑量的派姆單抗在治療腎癌轉(zhuǎn)移患者中的效果顯著，提示部分患者在臨床治療中酌情增加劑量，并且在治療后發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)為乏力，無(wú)明顯毒副作用[21-22]。

2.3抗CTLA-4抗體

CTLA-4是一種白細(xì)胞分化抗原，也是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合共刺激分子B7，同時(shí)也可對(duì)T細(xì)胞活化時(shí)進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，有研究證實(shí)，缺乏CTLA-4的小鼠會(huì)死于致命的淋巴細(xì)胞增殖。因此，抗CTLA-4單克隆抗體應(yīng)能抑制抑制性信號(hào)通路，使T細(xì)胞殺傷功能得以保持，故 CTLA-4被認(rèn)為是一種新的免疫抑制藥物[23]。

伊匹單抗是早年較為常見(jiàn)的一種單克隆抗體，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，61例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分到不同劑量伊匹單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量和低劑量用藥組的ORR分別為12.5%和5.0%，且其作用機(jī)制不同于其他細(xì)胞毒藥物，不會(huì)加重細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng)，但仍然會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心頭痛等不良反應(yīng)，值得注意的是，伊匹單抗的療效與藥物的不良反應(yīng)相關(guān)（發(fā)生和未發(fā)生3～4級(jí)自身免疫性毒性的患者的RR分別為30%和0%，P<0.05）[24]。

2.4聯(lián)合用藥

在治療其他腫瘤（黑色素瘤）中，與單一阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4比較，聯(lián)合阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4能夠提高黑色素瘤患者的治療效果?；诖搜芯拷Y(jié)果，相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)將對(duì)腎癌聯(lián)合用藥治療進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，即納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療腎癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其ORR高達(dá)43%，中位響應(yīng)時(shí)間為31周，其效果明顯高于單藥伊匹單抗治療，并且基于此臨床試驗(yàn)結(jié)果，相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)將對(duì)各抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體進(jìn)行復(fù)方組合用藥，但值得注意的是聯(lián)合用藥的效果仍難以預(yù)測(cè)，甚至可能因其毒副作用而限制了藥物作用[25-26]。

此外，在腎癌的發(fā)展機(jī)制中，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSCs）從而損害效應(yīng)T細(xì)胞功能，繼而降低患者的免疫功能，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）則與MDSCs的合成有關(guān)，臨床常通過(guò)VEGF抑制劑抑制MDSCs的合成，從而激活機(jī)體的免疫因子達(dá)到抗腫瘤的目的。因此，相關(guān)學(xué)者認(rèn)為VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻斷聯(lián)合應(yīng)用可能發(fā)揮其協(xié)同作用從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，并以此開(kāi)展以VEGF抑制聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究，即納武單抗（2 mg/kg遞增至5 mg/kg，每3周）聯(lián)合舒尼替尼（50 mg/d，持續(xù)4周停2周）或帕唑帕尼（800 mg/d），結(jié)果其ORR為52%，效果較單藥抗PD-1/PD-L1抗體更佳，但其中36%患者因不良反應(yīng)（包括肝毒）終止治療，因此，臨床應(yīng)重視聯(lián)合用藥的毒副作用。

3腫瘤疫苗在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用

腫瘤疫苗是近年來(lái)腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一，其治療原理是將腫瘤抗原以腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽、表達(dá)腫瘤抗原的基因等形態(tài)置入患者體內(nèi)，從而提高機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)和免疫能力，最終抑制腫瘤的發(fā)展[27]。

其中以DC腫瘤疫苗最為常見(jiàn)，將腫瘤細(xì)胞與DC在體外結(jié)合形成DC-腫瘤細(xì)胞嵌合體，之后置入患者體內(nèi)，起到激活被腫瘤抑制的免疫狀態(tài)，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，13例腎癌患者接受DC-C-腫瘤細(xì)胞嵌合體免疫治療，經(jīng)過(guò)治療和隨訪后發(fā)現(xiàn)ORR高達(dá)50%，生存時(shí)間為3～191個(gè)月，平均生存時(shí)間為59個(gè)月，其中有5例患者未緩解（NR），中位無(wú)進(jìn)展期為8個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的毒副作用，部分患者有相關(guān)不良反應(yīng)如發(fā)熱、流感、嘔吐等癥狀，提示腫瘤疫苗在轉(zhuǎn)移性腎癌中的應(yīng)用較佳。此外，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用全細(xì)胞疫苗（AGS-003）聯(lián)合舒尼替尼治療晚期腎癌的中位PFS和OS分別為11.2和30.2個(gè)月，其治療效果與上述的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相當(dāng)，基于此臨床結(jié)果，相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行動(dòng)物造模試驗(yàn)，探討其對(duì)腫瘤疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥治療效果[28]。