神經(jīng)科學(xué)之父
——拉蒙·卡哈爾

顧凡及

復(fù)旦大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，上海 200433

西班牙神經(jīng)科學(xué)家拉蒙·卡哈爾(Santiago Ramón y Cajal)(圖1)是舉世公認的神經(jīng)科學(xué)之父，他創(chuàng)立的神經(jīng)元學(xué)說奠定了近代神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)。他手繪的大量神經(jīng)細胞圖譜盡管已逾百年，至今還被用作教材和參考材料。以他的名字命名的拉蒙·卡哈爾獎學(xué)金，是西班牙針對全球科研人員的最重要的獎學(xué)金之一。考察一下這位奇才如何從一位鄉(xiāng)下問題少年攀登上科學(xué)高峰，以及他留給后人的忠告是很有意義的。

1 問題少年

按照一般的想象，像卡哈爾這樣一位科學(xué)巨匠，幼年應(yīng)該就是一位神童，或者至少是一位品學(xué)兼優(yōu)的模范生，在人生的“起跑線”上要比同代人遙遙領(lǐng)先。令人大跌眼鏡的是，情況完全不是這樣。與此相反，他在年幼時可以說是一個令其父母頭疼不已的“問題少年”。

1852年5月1日，卡哈爾出生于西班牙邊陲小鎮(zhèn)的一個醫(yī)生家庭里。他的父親是一位解剖學(xué)老師。他從小就不是一個循規(guī)蹈矩的孩子，在學(xué)校里他很不聽話，喜歡惡作劇，例如向人丟個石塊什么的，而且目無尊長，成績也很差，還因為逃學(xué)而被責打，因此被迫不斷轉(zhuǎn)學(xué)。1863年在他還只有11歲時就因為用一門自制的火炮轟垮了鄰居院子的大門而被監(jiān)禁了些日子。

圖1 卡哈爾正在把他用顯微鏡觀察到的神經(jīng)組織畫下來(圖片來源：alford.bios.uic.edu)

當然他也不是一無是處，在繪畫、藝術(shù)和體操方面表現(xiàn)出色，但他的父親對此卻視而不見，更沒有對他的這些能力因勢利導(dǎo)，刻意加以培養(yǎng)。我們在下文中就會看到，他的這些出色的藝術(shù)才能對他日后的成功頗有助益。父親大概只看到他頑劣的一面，曾經(jīng)想要他做學(xué)徒當鞋匠或理發(fā)師，試圖以此培養(yǎng)他的紀律和穩(wěn)重。

在1868年夏，他的父親大概抱著“死馬當活馬醫(yī)”的心態(tài)吧，帶他去墓地尋找人體遺骸進行解剖學(xué)研究，希望能引起他對醫(yī)學(xué)的興趣，子承父業(yè)。誰知這下倒是歪打正著，觸發(fā)了他喜歡繪畫的天性，他對描繪骨架著了迷。這成了他人生的轉(zhuǎn)折點，從此走上醫(yī)學(xué)研究之路。

2 迷上給神經(jīng)細胞畫像

大概由于他的父親是薩拉戈薩(Zaragoza)大學(xué)的解剖學(xué)教授吧，他進了該校的醫(yī)學(xué)院就讀，并在1873年21歲時畢業(yè)。畢業(yè)后他成了一名軍醫(yī)，并隨軍到了古巴。不幸的是，他在那里得了瘧疾和肺結(jié)核。這樣在從軍2年之后，他不得不回到西班牙，并于1877年在馬德里獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。以后他在薩拉戈薩博物館、薩拉戈薩大學(xué)、馬倫西亞(Valencia)大學(xué)等任職。1887年，他到巴塞羅那大學(xué)(University of Barcelona)擔任教授，最后到馬德里大學(xué)(University of Madrid)擔任組織學(xué)和病理解剖學(xué)系的系主任，直到退休。

1887年他第一次看到用高爾基染色法染色的神經(jīng)組織標本。雖然高爾基發(fā)明這種染色法已經(jīng)有14年了，但是在當時的條件下還沒有多少人知道。這和現(xiàn)在的網(wǎng)絡(luò)時代是完全不能同日而語的。他深深地為這個標本的清晰和美麗所震撼。他后來在自傳中回憶說：“只要看一眼就夠了！”神經(jīng)細胞“一直到其最細小的分支都染上了棕黑色，在透明的黃色背景中異常清晰。一切都像用墨汁繪成的素描?！盵1]

要知道在高爾基發(fā)明其染色法之前，人們對神經(jīng)系統(tǒng)的基本組成極少了解。這是因為沒有適當?shù)娜旧椒梢郧宄乜吹秸麄€神經(jīng)細胞。那時的染色法只能看到細胞體和少量近端突起以及某些染色不良的孤立的神經(jīng)纖維。即使在高爾基發(fā)明了他的染色法之后，人們也錯誤地認為神經(jīng)系統(tǒng)就像心血管系統(tǒng)那樣是一張很大的網(wǎng)。這一看法被稱為“網(wǎng)狀學(xué)說”。

卡哈爾對高爾基染色法做了改進，使之更為穩(wěn)定。他迫不及待地用這種方法對許多不同物種神經(jīng)系統(tǒng)的許多不同部位做了染色，其中包括小腦、視網(wǎng)膜、嗅球、大腦皮層、脊髓、腦干和聽覺皮層。后來當他回憶這一段時間時說道：“在我的標本中發(fā)現(xiàn)了許多新現(xiàn)象，腦中的想法紛至沓來，發(fā)表的狂熱充滿了我的心靈。”卡哈爾的繪畫天賦也使他的研究增色不少，在他的生花妙筆之下，原來死氣沉沉的標本都被畫得栩栩如生(圖2)。

3 神經(jīng)元學(xué)說的奠基人

在這樣大量的研究之后，他發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維雖然非常復(fù)雜，但是并沒有確切的證據(jù)表明軸突或樹突是融合在一起的。特別是在軸突的末梢他發(fā)現(xiàn)有膨起的組織，也就是現(xiàn)在所稱的終扣，他認為這是兩個不同神經(jīng)細胞的分界處，因此他認為神經(jīng)細胞并不是細胞學(xué)說的一個例外，其本身也是一個獨立的單元。當然，卡哈爾并不是單純出于自己的信念提出這一學(xué)說的，他還有其他方面的證據(jù)。他觀察了動物的胚胎和沒有發(fā)育成熟的動物，發(fā)現(xiàn)發(fā)育中的神經(jīng)纖維首先是從神經(jīng)細胞體上長出來的，只是在稍后才長向肌肉和別的神經(jīng)細胞。他還觀察到，如果切斷神經(jīng)纖維，那么失去了和細胞體聯(lián)系的那段纖維就會退化。他還指出，神經(jīng)脈沖在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)是單向的，因此細胞和細胞之間應(yīng)該有一個像閥門那樣的間隙，只允許這種單向的傳導(dǎo)。如果像當時流行的神經(jīng)網(wǎng)狀學(xué)說所認為的那樣，神經(jīng)系統(tǒng)是一個互相連通的網(wǎng)，那么這種傳導(dǎo)就應(yīng)該是彌散性地擴布到四面八方，而且也不會有方向性，但是事情并非如此。

圖2 卡哈爾筆下聽覺皮層中形態(tài)各異的各種神經(jīng)元[2]。圖中可以清楚地看到一個個細胞體和從它上面發(fā)出的樹突和軸突

要想讓大家都分享他的發(fā)現(xiàn)在當時并非易事，因為在那時還沒有顯微攝影術(shù)。要想讓他人看到自己的發(fā)現(xiàn)，只有把自己之所見畫下來。這時，他的藝術(shù)天賦就起到了巨大的作用。雖然他畫得惟妙惟肖(圖3)，但是由于畢竟是手繪的，難免引起他人的懷疑。有人懷疑他的畫是經(jīng)過了作者的“藝術(shù)加工”(在這種語境之下，這可不是一個好詞)，而并非是他標本的精確拷貝。不過請看一下他筆下的錐體細胞以及他所做的錐體細胞的標本用現(xiàn)代顯微攝影術(shù)所拍的照片，你就會感嘆他畫得有多精確！

他的另一項重要發(fā)現(xiàn)是在某些神經(jīng)細胞(有棘神經(jīng)元)的樹突上有稱為樹突棘的結(jié)構(gòu)(圖4)。當時許多科學(xué)家(包括高爾基在內(nèi))認為這些棘只是采用高爾基染色法所帶來的偽跡，卡哈爾卻采用不同的染色方法表明確實存在樹突棘。他看到了同時代許多科學(xué)家用類似的顯微鏡、類似的標本所沒有看到的事實。

他意識到自己發(fā)現(xiàn)的重要性，而西班牙文在當時并不是科學(xué)上的通用語言，因此他把文章譯成了德文，并帶到國際學(xué)術(shù)會議上去宣讀。為此他還自掏腰包辦了份雜志《正常和病理解剖學(xué)季度評論》，每期都有60份分送給其他國家的解剖學(xué)家。當時他已有6個孩子，家庭經(jīng)濟負擔很重，為了節(jié)約開支只能不再去他本來很喜歡的國際象棋俱樂部。

在柏林的一次會議上他認識了年長很多的克利克(Rudolph Albert von K?lliker)。盡管克利克自己以前是一位神經(jīng)網(wǎng)狀學(xué)說的擁護者，但是他被卡哈爾的工作深深地打動了。事后他重復(fù)了卡哈爾的觀察并一一加以證實。為了介紹卡哈爾的工作，雖然已屆古稀之年，他甚至自學(xué)了西班牙文，并把卡哈爾的文章譯成德文。1891年，卡哈爾的另一位支持者瓦爾代爾(Wilhelm von Waldeyer)給神經(jīng)細胞起了個專門名字“神經(jīng)元”。他贊同卡哈爾認為神經(jīng)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)單元，也是其生理單元的想法。這一學(xué)說就被稱為“神經(jīng)元學(xué)說”，而卡哈爾也就成了“神經(jīng)元學(xué)說”的開山鼻祖。

圖3 卡哈爾筆下的錐體神經(jīng)細胞(左)和他所做標本的顯微攝影照片(右)[3]

4 兩位得主對簿諾獎頒獎典禮

神經(jīng)網(wǎng)狀學(xué)說和神經(jīng)元學(xué)說爭論的最令人驚異的一幕出現(xiàn)在1906年為高爾基和卡哈爾舉行的諾貝爾獎頒獎大會上。

盡管卡哈爾曾稱頌高爾基發(fā)明了一種非常好的染色方法，給人們提供了一種觀察神經(jīng)系統(tǒng)的新工具，但是高爾基固執(zhí)己見，在其獲獎演講中對卡哈爾的神經(jīng)元學(xué)說大加抨擊。他說道：“由于面對一個具體的解剖事實，我不能同意現(xiàn)在流行的說法。這個事實就是存在有一種我稱之為彌散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)。我認為這個網(wǎng)絡(luò)非常重要，我毫不猶豫地把這種網(wǎng)絡(luò)稱之為神經(jīng)器官，這種網(wǎng)絡(luò)的組成方式本身就向我表明了它的重要性。事實上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的每個神經(jīng)元素都對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)有所貢獻，盡管它們在方式上可以有所不同，在程度上也可以有所不同?！盵4]

卡哈爾則在獲獎演講中做了針鋒相對的回答：“沒錯，如果僅僅從邏輯的角度看問題，那么假定所有的神經(jīng)中樞都是由介于運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)之間的連續(xù)的中介網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的觀點既方便又經(jīng)濟。不幸的是，大自然看來并不理會我們智力上對方便和統(tǒng)一的要求，它常常更喜歡復(fù)雜多樣……我給你們談過的有關(guān)網(wǎng)狀復(fù)合體的誘人想法(這種想法在形式上每5～6年就變化一次)，使得一些生理學(xué)家和動物學(xué)家反對神經(jīng)流可以通過接觸或者隔開一定間隙進行傳播的學(xué)說。他們所有的主張都是基于一些由不完善的方法所得出的結(jié)果，遠遠不如據(jù)此構(gòu)建神經(jīng)元概念的那些發(fā)現(xiàn)……我要想說的只是，盡管我竭力想從用各種染色方法所得到的標本中找到人們所假定的細胞內(nèi)管道……我還是沒有找到哪怕一丁點兒確鑿無疑的證據(jù)……”[4]

圖4 卡哈爾筆下的樹突棘。材料取自兔子(A)、兩個月的嬰兒(B)、1月大的幼貓視區(qū)(C)、貓的有棘運動神經(jīng)元(D)[3]

高爾基的這種做法不僅極不合時宜，而且完全無視卡哈爾及其他許多人在過去十幾年中得出的大量證據(jù)。這樣一位德高望重、在科學(xué)上作出許多杰出貢獻的科學(xué)家如此固執(zhí)，令大多數(shù)科學(xué)家驚詫莫名。不過如果考慮到突觸間隙的大小只有20 nm，而光學(xué)顯微鏡的分辨率極限是100 nm，也就是說用光學(xué)顯微鏡根本就不可能看到這種突觸的話，那么高爾基生活在還沒有發(fā)明電子顯微鏡的時代說這樣的話，也就不太奇怪了。這一爭論一直到20世紀50年代在電子顯微鏡下清楚地看到了神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的突觸結(jié)構(gòu)時，才最終畫上了句號。

5 對年輕科學(xué)家的忠告

1897年，卡哈爾寫了本書：《對來自邊遠地區(qū)的年輕研究人員的忠告》(Advice for a Young Provincial Investigator)[5]。在書中他向年輕一代提出了下述忠告：

(1)爭取勝利的唯一途徑就是做好準備

卡哈爾指出，沒有辦法可以保證一定成功，要想有所發(fā)現(xiàn)也沒有任何邏輯規(guī)則，但是你可以做好準備，而且你必須做好準備。這樣當意想不到的發(fā)現(xiàn)、奇怪的現(xiàn)象或技術(shù)突破發(fā)生時，你就成了那個最能認識到其意義的人。

(2)不要迷信“聰明”

卡哈爾忠告說不要總是自嘆能力不足，科學(xué)需要是多方面的。卡哈爾說道：“勤奮可以彌補天賦，甚至……創(chuàng)造天賦?！笨茖W(xué)家唯一最重要的美德就是堅持不懈。他曾強調(diào)說：“我真的并不是一個天才，我是……不知疲倦的工作者。”有一次他到倫敦訪問，應(yīng)邀住在謝靈頓家中，卡哈爾請他們不要為他打掃衛(wèi)生。后來謝靈頓的家人偶然進去，發(fā)現(xiàn)里面擺了臺顯微鏡和許多切片，原來他在旅途中還在繼續(xù)工作！

(3)尊重權(quán)威要適度，不能盲目崇拜

沒有一種理論、方法和實驗范式是完美的。不要捍衛(wèi)或否認你老師的錯誤，而要從中找出需要解決的新問題。

(4)張弛有度

在一段時間里集中全力研究某個問題，但是如果經(jīng)過一段時間仍未奏效，那么就應(yīng)該休息一下。智慧來自工作和放松的適度結(jié)合。

(5)不要過分擔心研究有用沒用

卡哈爾認為所有的科學(xué)發(fā)現(xiàn)最終都是有用的?？ü柵e了許多例子說明，如果我們總是得在研究之前就知道這項研究會有什么用，那么我們現(xiàn)在就不會有電池、攝影和X光等工具。好的科學(xué)總會有用。

(6)對待失敗的態(tài)度只有簡單四個字：繼續(xù)嘗試

當然，由于篇幅關(guān)系這里只是摘錄了部分要點，供讀者參考。不過正如卡哈爾所說，可以從轉(zhuǎn)述者的話中學(xué)到點東西，但是不要完全相信。此外，即使筆者所述完全是卡哈爾的原意，讀者也不應(yīng)不加思考就全盤接受。