核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的研究進(jìn)展

高倩倩，韓開林，王國(guó)成*，陸 濤

(1天士力控股集團(tuán)有限公司研究院化學(xué)藥品開發(fā)中心，天津 300410；2中國(guó)藥科大學(xué)理學(xué)院，南京 210009)

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的可能危及生命的肝臟感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，截至2018年7月，全球約有2.57億人長(zhǎng)期感染HBV，其中有90%的慢性乙型肝炎(CHB)患者仍未確診，僅有5%的患者得到治療，每年因其并發(fā)癥(包括肝硬化和肝癌)死亡的人數(shù)超過78萬人[1-3]。市場(chǎng)專家預(yù)計(jì)到2024年，全球治療乙型肝炎用藥的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到30億美元。

核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是以核心蛋白為靶點(diǎn)的一類HBV抑制劑，其通過改變核心蛋白的構(gòu)象來干擾核衣殼裝配，進(jìn)而影響病毒分子組裝和逆轉(zhuǎn)錄等過程，最終抑制HBV的復(fù)制。相較于現(xiàn)有的抗病毒藥物，該類抑制劑的作用更持久且藥物耐受性更好。本文對(duì)核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的治療機(jī)制和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為抗HBV的新藥開發(fā)提供參考。

1 核心蛋白

1.1 HBV復(fù)制過程

HBV病毒顆粒與肝細(xì)胞表面的細(xì)胞受體?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)相結(jié)合，通過巨胞飲作用被逐漸內(nèi)化到肝細(xì)胞中[4]。病毒外膜與內(nèi)體膜融合將核衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)中，然后病毒基因組松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)脫殼并被遞送到肝細(xì)胞核中。rcDNA是由一條完整環(huán)狀負(fù)鏈和一條半環(huán)狀正鏈組成，在HBV DNA聚合酶作用下，正鏈以負(fù)鏈為模板延長(zhǎng)，形成共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA(cccDNA)[5]。cccDNA作為游離型微染色體，轉(zhuǎn)錄形成多種病毒RNA，其中前基因組RNA(pgRNA)翻譯生成核心蛋白和DNA聚合酶。DNA聚合酶與pgRNA5′端的ε序列結(jié)合，繼而引發(fā)病毒DNA合成并啟動(dòng)核衣殼組裝[6]。然后衣殼化的pgRNA逆轉(zhuǎn)錄生成負(fù)鏈病毒DNA，以其為模板合成正鏈DNA。隨著rcDNA的形成，核衣殼成熟，將裝配為新病毒顆粒并從細(xì)胞中分泌出來，或遞送到細(xì)胞核中以擴(kuò)增核cccDNA庫(圖1)。

Figure1 Process of HBV replication

1.2 cccDNA

cccDNA最初是由來自病毒核衣殼的rcDNA合成的。此外在感染的早期，新合成的細(xì)胞質(zhì)rcDNA可通過細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)增途徑產(chǎn)生額外的cccDNA。這兩種途徑最終導(dǎo)致每個(gè)被感染的肝細(xì)胞形成含5～50個(gè)cccDNA分子的受調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)群體。cccDNA是最穩(wěn)定的HBV復(fù)制中間體，因此，治愈HBV感染需要消除cccDNA[7]。

當(dāng)前，主要有兩類藥物被批準(zhǔn)用來控制慢性HBV，即核苷(酸)類似物(NA)和干擾素(IFN)。NA可以抑制HBV DNA的合成，但不能直接消除cccDNA庫和鈍化的免疫反應(yīng)。而IFN雖然影響病毒復(fù)制的多個(gè)步驟，但其療效適中且藥物耐受性差[8]。總之現(xiàn)有藥物尚無法通過消除cccDNA來實(shí)現(xiàn)乙型肝炎的功能性治愈。

1.3 核心蛋白與核衣殼

HBV核心蛋白是一種多功能的小分子蛋白，其大小為21 kD，通常被認(rèn)為是一種自組裝形成病毒核衣殼的結(jié)構(gòu)蛋白[9]。pgRNA和HBV聚合酶被封裝于封閉的外殼內(nèi)形成具有生物活性的核衣殼，而pgRNA的逆轉(zhuǎn)錄和rcDNA的形成就發(fā)生在此外殼中。核衣殼自組裝是病毒生命周期中的關(guān)鍵步驟，且核心蛋白極度保守，是耐藥性產(chǎn)生的天然屏障，故以核心蛋白為靶點(diǎn)的抗HBV藥物已成為當(dāng)前研發(fā)的熱點(diǎn)。

2 核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAMs)

核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(core protein allosteric modulators，CpAMs)是通過變構(gòu)機(jī)制干擾核衣殼組裝的小分子化合物。這些小分子能夠改變核心蛋白二聚體的亞基或干擾亞基間的相互作用，形成有缺陷的核衣殼[8]，進(jìn)而影響HBV分子組裝、逆轉(zhuǎn)錄、包裝等過程，使HBV抑制得以實(shí)現(xiàn)，即CpAMs能夠不同程度地調(diào)控來自新感染的cccDNA的生物合成和細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)增途徑，有望徹底治愈乙型肝炎[10]。

2.1 CpAMs的分類

根據(jù)作用機(jī)制的不同，CpAMs主要分為兩類：Ⅰ類：形成異常裝配的核衣殼，主要包括雜芳基二氫嘧啶類化合物(HAPs)，其代表藥物有Bay41-4109、GLS4等[11]。Ⅱ類：阻斷pgRNA的衣殼化，主要包括苯基丙烯酰胺類化合物(PPAs)和氨磺酰苯甲酰胺類化合物(SBAs)。PPAs的代表藥物有AT-61、AT-130等[12]；SBAs的代表藥物有NVR 3-778、AB-423等[13]?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖2。

Figure2 Chemical structures of core protein allosteric modulators

2.2 CpAMs的臨床研究進(jìn)展

近年來，已有多個(gè)CpAMs被開發(fā)并逐步進(jìn)入臨床研究階段，見表1。

Table1 Advances in clinical research of core protein allosteric modulators (CpAMs)

DrugCompanyUSAstatusGLS4HECPharma,PRChinaPhaseIIABI-H0731AssemblyBiosciences,USAPhaseIIJNJ6379Janssen,ScotlandPhaseIINVR3-778Janssen,USAPhaseIIAIC649AiCuris,GermanyPhaseIRG7907Roche,SwitzerlandPhaseIAB-423ArbutusBiopharma,USAPhaseIAB-506ArbutusBiopharma,USAPhaseIABI-H2158AssemblyBiosciences,USAPhaseIQL-007Qilu,ChinaPhaseIEP-027367EnantaPharmaceuticals,USAPreclinicalGLP-26EmoryUniversityPreclinical

2.2.1 GLS4 GLS4是由我國(guó)廣東東陽光藥業(yè)自主研發(fā)的一款Ⅰ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(圖3)，目前處于Ⅱ期臨床研究階段。該抑制劑能夠干擾HBV衣殼組裝，加速異常衣殼形成，從而強(qiáng)烈抑制HBV的復(fù)制及成熟病毒顆粒的形成[14]。在HepAD38細(xì)胞系中，GLS4誘導(dǎo)了乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的核周聚集并加速降解，隨后高效阻斷衣殼組裝，即GLS4可以雙重調(diào)節(jié)HBV衣殼的裝配和分解[15]。

Figure3 Chemical structure of GLS4

體外研究發(fā)現(xiàn)GLS4能夠有效抑制野生型和阿德福韋耐藥型HBV的復(fù)制，IC50為12 nmol/L。在原代肝細(xì)胞中，GLS4的CC50(50%的細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒性劑量)為115 μmol/L(P<0.001)。在HepAD38細(xì)胞系中，GLS4的CC90為190 μmol/L(P<0.01)[16]。

Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，GLS4在患者體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的平均時(shí)間約為10～14 d。對(duì)于乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性和陰性患者，GLS4能夠有效抑制HBV DNA。在隊(duì)列A和B中，HBV DNA的平均最大減少量分別為1.90×103和2.51×104IU/mL；HBsAg分別為1.58和2.75 IU/mL；HBeAg分別為3.72和11.5 IU/mL。此外，GLS4耐受性良好，多數(shù)為輕度不良反應(yīng)(AE)[17]。

2.2.2 ABI-H0731 ABI-H0731是Assembly Biosciences公司研發(fā)的一款有效的選擇性Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(結(jié)構(gòu)尚未公布)，目前處于Ⅱ期臨床研究階段。

Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，所有劑量水平(100，200，300，400 mg)均產(chǎn)生有效的抗病毒活性，最大HBV DNA減少量為6.31×102IU/mL(300 mg)。在100 mg/d的最低劑量測(cè)試中，觀察到HBeAg陽性和陰性患者體內(nèi)的HBV含量分別降低了20.0和1.58×102IU/mL[18]。發(fā)現(xiàn)HBV RNA降低通常與血漿HBV DNA降低成正比。在400 mg劑量下，有1例患者發(fā)生單一3級(jí)緊急不良反應(yīng)，導(dǎo)致藥物中斷。其他所有不良反應(yīng)都是輕度(1級(jí))且與研究藥物無關(guān)。

ABI-H0731通常是安全且耐受良好的，患者具有與健康志愿者相似的劑量比例PK曲線，并且每日一次給藥能夠產(chǎn)生有效的抗病毒活性。

2.2.3 JNJ 6379 JNJ 6379是Janssen公司研發(fā)的一種新型有效的選擇性Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(結(jié)構(gòu)尚未公布)，目前處于Ⅱ期臨床研究階段。

Ⅰ期臨床研究中有1例嚴(yán)重的不良反應(yīng)(右額葉腫塊，與研究藥物無關(guān))，1例由不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥(ALT/AST突升，但膽紅素沒有升高，可能與研究藥物有關(guān))，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性[19]。

在有效性研究中，將HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者以3∶1的比例隨機(jī)分組，給予28 d的JNJ-6379或安慰劑進(jìn)行治療。在3個(gè)治療組中都觀察到HBV DNA和HBV RNA的顯著降低，未觀察到HBsAg的顯著變化。25 mg組平均HBV DNA水平自基線下降1.44×102IU/mL，75 mg組平均HBV DNA水平自基線下降7.76×102IU/mL，25 mg 組的HBV RNA降低程度高于75 mg組[20]。

JNJ-6379通常耐受良好并且能夠產(chǎn)生有效的抗病毒活性。

2.2.4 NVR 3-778 NVR 3-778是Janssen公司研發(fā)的一款Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(圖4)，目前處于Ⅱ期臨床研究階段。

Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示，NVR 3-778在所有劑量下都具有良好的耐受性。所有不良反應(yīng)均為常見類型，除兩個(gè)與研究藥物無關(guān)的2級(jí)不良反應(yīng)(扭傷和牙齒疼痛)外，其他均是短暫且輕度(1級(jí))的[21]。

Figure4 Chemical structure of NVR 3-778

研究發(fā)現(xiàn)NVR 3-778+聚乙二醇干擾素的聯(lián)合療法使患者平均HBV DNA含量下降程度最大(93.3 IU/mL)，其大于單獨(dú)的NVR 3778(52.5 IU/mL)療法或單獨(dú)的PegIFN(11.5 IU/mL)療法。此外，使用NVR 3-778+PegIFN、單獨(dú)的PegIFN或單獨(dú)的NVR 3-778療法后，患者的定量血清HBeAg水平分別降低了1.62、1.86和2.14 IU/mL[22]。

在HepG2.2.15細(xì)胞系中，NVR 3-778、LMV(拉米夫定)、TFV(替諾福韋)和ETV(恩替卡韋)的平均EC50分別為0.47 μmol/L、0.11 μmol/L、1.4 μmol/L和3.2 nmol/L。NVR 3-778分別與3個(gè)核苷類似物聯(lián)合使用，均可產(chǎn)生額外的抗病毒效果。在用最高化合物濃度處理的所有樣品中，單獨(dú)或聯(lián)合治療，細(xì)胞活力都保持在90%以上[23]。

NVR 3-778通常耐受良好且與PegIFN或NA聯(lián)合治療時(shí)能夠增強(qiáng)抗病毒效果。

2.2.5 AIC649 AIC649是AiCuris公司研發(fā)的一款Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(結(jié)構(gòu)尚未公布)，目前已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床研究。

在CHB土撥鼠動(dòng)物模型研究中，用AIC649治療誘導(dǎo)了獨(dú)特的雙相反應(yīng)模式，發(fā)現(xiàn)土撥鼠肝炎病毒(WHV)DNA和表面抗原(WHsAg)比治療前明顯降低[24]。在AIC649+ETV的聯(lián)合組中觀察到顯著，甚至更強(qiáng)且持續(xù)的抗病毒效果：WHV DNA和WHsAg在數(shù)月內(nèi)保持顯著抑制，甚至檢測(cè)不到。該抑制劑可能實(shí)現(xiàn)乙型肝炎的功能性治愈。

Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示在所有劑量組中AIC649都是安全且耐受良好的，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。雖然試驗(yàn)中患者存在個(gè)體差異，但是觀察到單劑量的AIC649能夠刺激患者的免疫系統(tǒng)，例如血漿中免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(包括IL-1β、IL-6、IL-8及IFN-γ)水平的升高和IL-10的降低[25]。

研究發(fā)現(xiàn)AIC649除抗病毒活性外，還可以預(yù)防和改善纖維化，且具有有效的抗腫瘤特性[24]。

2.2.6 RG-7907(RO7049389) RG-7907為Roche公司研發(fā)的Ⅰ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(結(jié)構(gòu)尚未公布)。該抑制劑能夠誘導(dǎo)異常HBV核心聚集體的生成，致使衣殼組裝缺陷，最終抑制HBV復(fù)制[26]。目前處于Ⅰ期臨床研究階段。

Ⅰ期臨床研究第一部分顯示，75名健康志愿者中有36名發(fā)生了55例不良反應(yīng)。第二部分發(fā)現(xiàn)在7名慢性乙型肝炎患者中有3名發(fā)生了14例不良反應(yīng)。所有不良反應(yīng)均為輕微的，其中5例事件(惡心、腹部不適、皮疹和兩例頭痛)與RG-7907有關(guān)，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)致使參與者停止服用該藥。

Ⅰ期臨床研究第二部分顯示，在7名HBV患者中有6名完成了28 d每日兩次的治療?；颊叱霈F(xiàn)持續(xù)的HBV DNA下降情況，最大下降了2.51×103IU/mL[26]。其中有3人的病毒載量低于檢測(cè)線。在所有接受RG-7907治療的患者中未出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。RG-7907通常耐受性良好，并且在CHB患者給藥28 d后表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗HBV活性。

2.2.7 AB-423 AB-423為Arbutus公司研發(fā)的Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(圖5)，AB-423通過阻斷pgRNA衣殼化來抑制HBV復(fù)制[27]。目前處于Ⅰ期臨床研究階段。

Figure5 Chemical structure of AB-423

AB-423在小鼠細(xì)胞中有效抑制HBV rcDNA的形成，平均EC50為275 nmol/L，CC50>10 μmol/L[28]。在肝癌細(xì)胞中，cccDNA的形成受到類似的抑制作用。給予從uPA/SCID嵌合小鼠體內(nèi)分離的受染原代人肝細(xì)胞1.0 μmol/L的AB-423，細(xì)胞外HBV DNA庫下降了約10.0 IU/mL[28]。

Ⅰ期臨床研究過程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雖然在6名受試者中有7例不良反應(yīng)報(bào)道考慮跟藥物有關(guān)，但均為輕度，稀松狀的大便較為常見。

AB-423是一種很有前途的抗病毒藥物，安全性和耐受性良好。其在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和HBV小鼠模型中，單獨(dú)以及與恩替卡韋或TKM-HBV聯(lián)合使用時(shí)均能夠有效抑制HBV復(fù)制[27]。

2.2.8 AB-506 AB-506為Arbutus公司研發(fā)的一款Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(結(jié)構(gòu)尚未公布)。目前處于Ⅰ期臨床研究階段。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，在小鼠、大鼠和狗中，AB-506(10～100 mg/kg)暴露良好，肝臟蓄積明顯，t1/2分別為2.6、4.3和11.4 h，生物利用度約為100%。注射AB-506(10～100 mg/kg)后，血清HBV DNA呈劑量依賴性減少。與恩替卡韋相比，AB-506在血清HBV DNA抑制相當(dāng)?shù)膭┝肯?，?duì)肝臟HBV DNA有更強(qiáng)的抑制作用[29]。

研究發(fā)現(xiàn)使用AB-506+AB-452，AB-506+TDF和AB-452+TDF聯(lián)合治療HBV感染的小鼠7 d后，血清HBV DNA水平分別比對(duì)照組降低了25.1、79.4和1.58×102IU/mL[29]。而三聯(lián)組合使血清HBV DNA的降低幅度更大，相較于對(duì)照組下降了6.30×102IU/mL。

與衣殼抑制劑AB-423相比，AB-506具有更好的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)，此外其聯(lián)合療法的抗病毒效果較為顯著。

2.2.9 ABI-H2158 ABI-H2158為Assembly Biosciences公司研發(fā)的一款Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(結(jié)構(gòu)尚未公布)，用于HBV感染的潛在口服治療，目前處于Ⅰ期臨床研究階段。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的HepG2-NTCP 細(xì)胞系中，ABI-H2158能夠有效阻斷cccDNA的形成，抑制病毒DNA的復(fù)制。

Ⅰa期臨床研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕度，ABI-H2158有良好的耐受性。在口服使用后，ABI-H2158顯示出50%～100%的高生物利用度。單劑量PK結(jié)果顯示其被迅速吸收，t1/2為10～18 h，表明可以每日給藥1次[30]。該抑制劑將進(jìn)入Ⅰb期臨床研究(NCT03714152)。

2.2.10 QL-007 QL-007為齊魯藥業(yè)研發(fā)的一款Ⅰ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑,目前處于Ⅰ期臨床研究階段。

2017年8月開始Ib期研究(NCT03244085；QL007002)，主要針對(duì)慢性乙型肝炎患者(預(yù)計(jì)n=18)進(jìn)行不同劑量QL-007的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)特征的評(píng)估。目前Ⅰ期臨床結(jié)果尚未公布。

2.2.11 EP-027367 EP-027367是Enanta制藥公司開發(fā)的一款Ⅱ類CpAMs(結(jié)構(gòu)尚未公布)。其能夠誤導(dǎo)HBV衣殼組裝并在體外阻斷HBV的pgRNA衣殼化，目前處于臨床前研究階段。

臨床前數(shù)據(jù)顯示在HepG2.2.15、HepAD38及HepDE19細(xì)胞系中，EP-027367抑制HBV rcDNA的形成，EC50分別為20、24和40 nmol/L。EP-027367還能夠抑制HBV的多種基因型，對(duì)基因型A至H的EC50分別為11、9、7、12、10、34、24和21 nmol/L[31]。28 d內(nèi)，每日兩次給與人肝嵌合小鼠該抑制劑(50、100和200 mg/kg)，發(fā)現(xiàn)HBV DNA水平相比基線分別降低了1.58×102、5.01×102和1.00×103IU/mL[31]。此外，EP-027367與ETV以及GLS4均有協(xié)同抗HBV作用。

EP-027367具有強(qiáng)大的體外和體內(nèi)抗病毒活性，是一種有前途的抗病毒候選藥物。

2.2.12 GLP-26 GLP-26為美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院研發(fā)的一款Ⅱ類HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(圖6)，目前處于臨床前研究階段。

Figure6 Chemical structure of GLP-26

臨床前研究數(shù)據(jù)顯示在野生型HBV轉(zhuǎn)染的HepNTCP-DL細(xì)胞系中，GLP-26和GLS4均可降低HBeAg的分泌，EC50分別為0.7和1.7 μmol/L。在HBV核心T109I突變體(對(duì)HAP耐藥)轉(zhuǎn)染的HepNTCP-DL細(xì)胞系中，GLP-26能夠有效抑制cccDNA的形成和HBeAg的分泌，其使cccDNA含量下降了31.6 IU/mL，而GLS4沒有該效果。兩種CpAMs均對(duì)pgRNA或小分子RNA沒有影響。GLP-26與ETV的聯(lián)合療法抑制了T109I突變體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中cccDNA的擴(kuò)增，并可產(chǎn)生強(qiáng)烈的協(xié)同抗病毒效果，在HepAD38細(xì)胞系中加權(quán)平均組合指數(shù)為0.4[32]。而GLS4沒有協(xié)同抗病毒作用。

綜上，GLP-26可以對(duì)抗耐藥的HBV，其與抗病毒劑的聯(lián)合應(yīng)用可以阻斷cccDNA形成，有望功能性治愈乙型肝炎。

3 結(jié)語與展望

雖然現(xiàn)有抗病毒藥物(核苷酸類似物和干擾素等)可以有效抑制HBV復(fù)制，但其在研發(fā)過程中仍存在一些問題：核苷酸類似物不能清除細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，停藥后cccDNA可以復(fù)制生成新的病毒顆粒，所以患者需要長(zhǎng)期用藥；干擾素的療效適中且藥物耐受性差[8]。目前乙型肝炎尚不能被徹底治愈，其瓶頸即為核cccDNA庫無法被完全清除。研究發(fā)現(xiàn)，核心蛋白參與HBV生命周期的多個(gè)方面：病毒衣殼的形成、pgRNA衣殼化及其逆轉(zhuǎn)錄，以及作為病毒微染色體的組成部分等，因此核心蛋白是很有潛力的新型抗HBV靶點(diǎn)[9]。

核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑以核心蛋白為靶點(diǎn)，可以影響HBV復(fù)制的多個(gè)步驟，不同程度地調(diào)控來自新感染的cccDNA的生物合成和細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)增途徑，有望完全治愈乙型肝炎。近年來，越來越多的CpAMs進(jìn)入臨床研究，且數(shù)據(jù)顯示該類抑制劑的不良反應(yīng)較少、GLS4和GLP-26可以對(duì)抗HBV耐藥變體，以及多個(gè)CpAMs(NVR 3-778、AIC649等)與PegIFN或NA聯(lián)合治療時(shí)能夠增強(qiáng)抗病毒效果。這些表明CpAMs有望解決NA的耐藥問題，該類抑制劑與其他抗病毒藥物的聯(lián)合療法將有可能成為抗HBV的趨勢(shì)。

然而，當(dāng)前進(jìn)入臨床階段的核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑僅直接作用于核衣殼，針對(duì)核心蛋白其他功能的藥物還需進(jìn)一步探索。隨著研究的深入，相信會(huì)有更多更好的抗HBV新藥出現(xiàn)，爭(zhēng)取早日實(shí)現(xiàn)乙型肝炎的功能性治愈。