不同PPI防治PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血的療效及引發(fā)不良心血管事件的網(wǎng)狀Meta分析

龔玉婷，金建軍

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471003)

冠心病是臨床上較為常見的疾病，目前全世界60歲以上人群的第一位死亡原因即為冠心病，同時(shí)在中青年人群中的發(fā)病率及死亡率也呈急劇上升趨勢(shì)[1]。現(xiàn)階段，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為治療冠心病的重要手段，PCI可以在了解冠狀動(dòng)脈病變情況的同時(shí)，快速高效地開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，挽救瀕危心肌，改善患者預(yù)后，且心肌再灌注損傷和心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)小，可以得到有效的治療，是目前解決冠狀動(dòng)脈狹窄最常用的方法之一[2-3]。為預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[4]。然而DAPT治療是一把“雙刃劍”，在實(shí)現(xiàn)對(duì)血栓事件控制的同時(shí)也增加了消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生消化道出血可能會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)危及生命，而發(fā)生出血后對(duì)正在進(jìn)行的抗血小板治療也會(huì)帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[5-6]。2010亞太非靜脈曲張性上消化道出血共識(shí)意見認(rèn)為有必要對(duì)服用DAPT的患者預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)[7]?！睹绹?guó)ACCF/ACG/AHA 2010降低抗血小板藥物與NSAIDs的消化道風(fēng)險(xiǎn)專家共識(shí)》與《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)(2012更新版)》均推薦應(yīng)用PPI作為預(yù)防抗血小板治療致消化道損傷出血的首選藥物，并指出其療效優(yōu)于H2受體拮抗劑和其他胃黏膜保護(hù)劑[8-9]。但近年來(lái)也有研究認(rèn)為PPI可能會(huì)競(jìng)爭(zhēng)抑制氯吡格雷的活化從而影響其抗血小板治療的療效，進(jìn)而增加不良心血管事件的發(fā)生率，因此對(duì)于PCI術(shù)后雙抗治療的患者是否需常規(guī)使用PPI，以及如何選擇PPI尚存在爭(zhēng)議[10]。本研究旨在通過網(wǎng)狀Meta分析的方法，評(píng)價(jià)不同PPI在防治PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血的療效以及是否會(huì)增加不良心血管事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Embase、The Cochrane Library)和中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù))，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2018年5月1日，同時(shí)檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。語(yǔ)種限定為英文和中文。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，英文檢索詞包括(“proton pump inhibitor” OR “omeprazole” OR “pantoprazole” OR “rabeprazole” OR “l(fā)ansoprazole” OR “esomeprazole”) AND (“percutaneous coronary intervention” OR “PCI”) AND (“dual antiplatelet therapy” OR “clopidogrel” OR “aspirin”) AND “gastrointestinal hemorrhage”。中文檢索詞包括“質(zhì)子泵抑制劑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后、PCI術(shù)后、雙抗治療、氯吡格雷、阿司匹林、消化道出血”，以題目、摘要和關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②PCI術(shù)后的冠心病患者，比較聯(lián)合應(yīng)用PPI及DAPT與單用DAPT治療的研究；③文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)真實(shí)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或僅有摘要的文獻(xiàn)；②信息不全、重復(fù)發(fā)表或原始數(shù)據(jù)不充分的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)為病例報(bào)道或綜述等。

1.3主要觀察研究的結(jié)局指標(biāo) ①消化道出血：不明原因的消化道出血，嘔血、黑便(嘔吐物或便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性)，必要時(shí)的胃腸鏡檢查提示消化道黏膜充血水腫、糜爛出血(臨床或內(nèi)鏡可見的出血伴血紅蛋白下降)等；②不良心血管事件：包括復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、心源性死亡，急性亞急性支架內(nèi)血栓形成、再次血運(yùn)重建等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者運(yùn)用Jadad質(zhì)量評(píng)分量表分別對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出。質(zhì)量評(píng)價(jià)總評(píng)分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。各自評(píng)價(jià)后交叉核對(duì)，若存在意見分歧則討論后決定，若仍不能決定則咨詢第三方。分別對(duì)納入文獻(xiàn)的基本信息及數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，提取的主要條目包括第一作者、發(fā)表年份、患者特點(diǎn)、治療策略、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，運(yùn)用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，95%CI不包括1則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以消化道出血及不良心血管事件分別為結(jié)局指標(biāo)繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及不一致性檢驗(yàn)，結(jié)合I2指數(shù)對(duì)研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)估，I2<25%表明異質(zhì)性較??；25%≤I2<50%為中度異質(zhì)性，I2≥50%為高度異質(zhì)性，并通過計(jì)算相對(duì)比值比(relative odds ratio,ROR)進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，ROR值接近1說明直接證據(jù)及間接證據(jù)的一致性較好。最后網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果采用累計(jì)排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)對(duì)各種干預(yù)措施的療效優(yōu)劣進(jìn)行排序，SUCRA 值越高，提示該干預(yù)措施效果可能越好，并繪制結(jié)果排序圖。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 初步檢索共獲得文獻(xiàn)4 731篇，通過計(jì)算機(jī)過濾器及EndNote X8管理軟件剔重后共獲得文獻(xiàn)1 024篇，根據(jù)制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有31篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入研究，其中中文文獻(xiàn)26篇， 英文文獻(xiàn)5篇，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 參與有效性研究的患者共15 091例，其中奧美拉唑組4 151 例(27.5%)，泮托拉唑組1 789例(11.9%)，雷貝拉唑組177例(1.2%)，蘭索拉唑組317例(2.1%)，埃索美拉唑組1 563例(10.4%)，對(duì)照組7 094例(47.0%)。按照J(rèn)adad量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該研究納入文獻(xiàn)屬于中等質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程

2.3網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 不同PPI防治PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血療效的研究證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖2，除對(duì)照組外，奧美拉唑組的圓點(diǎn)最大，泮托拉唑組次之，埃索美拉唑組隨后，且均與對(duì)照組之間的直線較粗，提示本研究納入文獻(xiàn)中大多是以一種PPI聯(lián)合DAPT與單用DAPT或DAPT聯(lián)合安慰劑治療。不同PPI防治PCI術(shù)后雙抗治療致不良心血管事件發(fā)生的研究證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖3，除對(duì)照組外，奧美拉唑組的圓點(diǎn)最大，泮托拉唑組次之，埃索美拉唑組隨后，雷貝拉唑組與蘭索拉唑組的圓點(diǎn)相對(duì)較小；其中奧美拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑與對(duì)照組之間的直線較粗；此外，奧美拉唑與泮托拉唑之間的直線也相對(duì)較粗，提示對(duì)于不良心血管事件的研究，這兩種PPI之間的直接比較也相對(duì)較多。

2.3.2異質(zhì)性檢驗(yàn)及不一致性檢驗(yàn) 消化道出血為結(jié)局指標(biāo)的總體I2為26.2%，不良心血管事件為結(jié)局指標(biāo)的總體I2為0.00%，本研究可能不存在明顯的異質(zhì)性，不一致性檢驗(yàn)提示ROR區(qū)間包括1，說明直接證據(jù)和間接證據(jù)一致，不存在明顯的不一致性，即直接證據(jù)和間接證據(jù)可以合并。見圖4、圖5。

2.3.3預(yù)測(cè)區(qū)間圖及結(jié)果排序圖 對(duì)不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血的療效中，各種干預(yù)措施進(jìn)行兩兩比較，6種干預(yù)措施共比較了15次，其中泮托拉唑與奧美拉唑、雷貝拉唑與奧美拉唑、蘭索拉唑與奧美拉唑兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而埃索美拉唑療效優(yōu)于奧美拉唑，奧美拉唑優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；雷貝拉唑與泮托拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而埃索美拉唑優(yōu)于泮托拉唑、泮托拉唑優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；蘭索拉唑與雷貝拉唑、埃索美拉唑與雷貝拉唑兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，雷貝拉唑優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；埃索美拉唑與蘭索拉唑、對(duì)照組與蘭索拉唑兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，埃索美拉唑優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見圖6。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

A:奧美拉唑；B:泮托拉唑；C:雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E:埃索美拉唑；DAPT:雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)；placebo:安慰劑；-：無(wú)數(shù)據(jù)

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑D:蘭索拉唑：E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組

圖2不同PPI防治PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血療效的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑;D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組

圖3不同PPI防治PCI術(shù)后雙抗治療致不良心血管事件的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組；ROR：相對(duì)比值比；95%CI：95%置信區(qū)間；Loop：閉合環(huán)；truncated：截?cái)?、截獲，所對(duì)應(yīng)的列的區(qū)間即為95%置信區(qū)間；Loop-specific Heterogenetiy:特異閉合環(huán)異質(zhì)性

圖4不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血療效的不一致性檢測(cè)圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組；ROR：相對(duì)比值比；95%CI：95%置信區(qū)間；Loop：閉合環(huán)；truncated：截?cái)?、截獲，所對(duì)應(yīng)的列的區(qū)間即為95%置信區(qū)間；Loop-specific Heterogenetiy:特異閉合環(huán)異質(zhì)性

圖5不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致不良心血管事件的不一致性檢測(cè)圖

對(duì)于不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致不良心血管事件的發(fā)生中，各種干預(yù)措施進(jìn)行的兩兩比較，6種干預(yù)措施同樣比較了15次，其中泮托拉唑與奧美拉唑、雷貝拉唑與奧美拉唑、蘭索拉唑與奧美拉唑、埃索美拉唑與奧美拉唑，對(duì)照組與奧美拉唑兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；雷貝拉唑與泮托拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑、埃索美拉唑與泮托拉唑，對(duì)照組與泮托拉唑兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；蘭索拉唑與雷貝拉唑、埃索美拉唑與雷貝拉唑、對(duì)照組與雷貝拉唑兩兩對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；埃索美拉唑與蘭索拉唑、對(duì)照組與蘭索拉唑、對(duì)照組與埃索美拉唑兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖7。

不同PPI對(duì)PCI術(shù)后雙抗治療致消化出血的療效方面，雷貝拉唑的SUCRA值最高，其結(jié)果由優(yōu)到劣依次為雷貝拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑。見圖8。不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致不良心血管事件發(fā)生結(jié)果排序圖也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組

圖6不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血的療效的預(yù)測(cè)區(qū)間圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組

圖7不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致不良心血管事件的預(yù)測(cè)區(qū)間圖

A：奧美拉唑；B：泮托拉唑；C：雷貝拉唑；D:蘭索拉唑；E：埃索美拉唑；F：對(duì)照組；Rank：等級(jí)；Probabilities:概率

圖8不同PPI預(yù)防PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血的療效的結(jié)果排序圖

3 討 論

目前臨床上多進(jìn)行阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT以防止PCI術(shù)后一系列不良心血管事件發(fā)生。而DAPT的常規(guī)治療方案也使出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中以消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)最為顯著，原因主要是阿司匹林抑制了消化道黏膜上前列腺素的合成從而造成消化道黏膜的損傷出血，而氯吡格雷能抑制血小板釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，延長(zhǎng)損傷部位的愈合時(shí)間。PPI是預(yù)防DAPT相關(guān)消化道損傷出血的首選藥物，可明顯降低其消化道損傷出血的發(fā)生率，其療效優(yōu)于H2受體拮抗劑及其他黏膜保護(hù)劑等。而近年來(lái)有研究表明PPI可能會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板作用和氯吡格雷的活化，進(jìn)而導(dǎo)致患者不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，認(rèn)為PPI誘發(fā)不良心血管事件的效應(yīng)可能與氯吡格雷的競(jìng)爭(zhēng)性抑制相關(guān)[42]。氯吡格雷吸收后約85%經(jīng)酯酶代謝為無(wú)活性的產(chǎn)物，而剩下的15%經(jīng)肝臟CYP2C19和CYP3A4代謝為活性產(chǎn)物，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板作用，PPI與氯吡格雷有相似的代謝途徑，當(dāng)兩藥合用時(shí)兩者可能通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19上相同的位點(diǎn)使氯吡格雷的活化受到抑制[43-44]，臨床上常用的5種不同種類的PPI競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用及強(qiáng)度也不同。

本研究結(jié)果顯示，不同PPI對(duì)防治PCI術(shù)后雙抗治療致消化出血的療效方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過計(jì)算SUCRA值得出順序由優(yōu)到劣依次為雷貝拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>奧美拉唑>泮托拉唑，由此可知雷貝拉唑效果最好，其療效優(yōu)于其他種類的PPI。雷貝拉唑?yàn)榻?jīng)典的質(zhì)子泵抑制藥物，酸解離常數(shù)較其他種類PPI高，可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性地對(duì)細(xì)胞膜中H+，K+-ATP酶活性進(jìn)行抑制，短時(shí)間內(nèi)提高胃內(nèi)pH，從而長(zhǎng)期有效地抑制胃酸分泌達(dá)到降低消化道出血的效果[45-46]。相關(guān)研究指出雷貝拉唑口服吸收速度快，生物利用度高，對(duì)肝細(xì)胞色素?zé)o明顯影響，不干擾肝臟的正常藥物代謝，具有較高的安全性[47]。然而，近年來(lái)有研究表明PPI可能減弱氯吡格雷的抗凝作用，影響氯吡格雷的活化，進(jìn)而增加不良心血管事件的發(fā)生率，PPI對(duì)氯吡格雷的抗凝作用減弱可能是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19實(shí)現(xiàn)的[48]。但在不同的CYP同工酶中，CYP2C19(>80%)和CYP3A4參加除雷貝拉唑外的PPI代謝，雷貝拉唑主要通過非酶途徑代謝轉(zhuǎn)化為硫醚化合物，僅很少一部分通過CYP2C19和CYP3A4氧化為脫甲基雷貝拉唑或雷貝拉唑砜[49-50]。

Li等[51]比較不同PPI對(duì)CYP2C19抑制的效力強(qiáng)度及特異性，結(jié)果顯示奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑均對(duì)CYP2C19具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，以抑制常數(shù)(Ki)分析比較了不同PPI對(duì)CYP2C19抑制效力(通常認(rèn)為Ki越小，對(duì)該同工酶抑制效力越強(qiáng))，其Ki依次為蘭索拉唑0.65～0.83 μmol/L，奧美拉唑2～6 μmol/L，埃索美拉唑約8 μmol/L，雷貝拉唑17～21 μmol/L，泮托拉唑14～69 μmol/L，表明雷貝拉唑、泮托拉唑?qū)ζ湟种菩Я^弱。有瑞典學(xué)者認(rèn)為5種PPI均可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19，抑制強(qiáng)度順序?yàn)閵W美拉唑>蘭索拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[52]。有韓國(guó)學(xué)者認(rèn)為不同PPI對(duì)CYP2C19的抑制能力為奧美拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>右蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[53]。總之，雷貝拉唑、泮托拉唑?qū)τ贑YP2C19的抑制作用最弱。理論上，雷貝拉唑、泮托拉唑?qū)τ谠黾硬涣夹难苁录l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于其他類型PPI，但本研究的結(jié)果提示它們之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前尚無(wú)法解釋這種現(xiàn)象的真正原因，仍需進(jìn)行不斷研究，但選擇雷貝拉唑或泮托拉唑在理論上是可行的、合理的。

綜上所述，雷貝拉唑能有效降低PCI術(shù)后雙抗治療致消化道出血的發(fā)生率，且優(yōu)于其他種類的PPI，在不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，理論上雷貝拉唑也是最佳選擇，與其他PPI相比，至少不增加不良心血管事件的發(fā)生率。因此，對(duì)于PCI術(shù)后長(zhǎng)期 DAPT治療的患者常規(guī)使用雷貝拉唑預(yù)防消化道出血是一個(gè)較好的選擇。但本網(wǎng)狀Meta分析納入研究的例數(shù)存在偏差，目前能夠搜索到的關(guān)于雷貝拉唑和蘭索拉唑相關(guān)研究的文獻(xiàn)較少，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響，因此仍需要進(jìn)行大量前瞻性的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，從而探索防治PCI術(shù)后DAPT治療致消化道出血的最佳治療措施。