熊果苷的潮起潮落
——解析美白成分熊果苷

文/王曉芊

“美”是人類永恒的話題。中國有句俗話“一白遮百丑”，美白一詞更是讓無數(shù)人為之瘋狂。

最早在商代，就有“紂燒鉛作粉”，隨著科學(xué)的發(fā)展，美白的方式從以“物理粉劑增白”到“化學(xué)成分漂白”，逐步轉(zhuǎn)化至“生物角度美白”，人們對美白機(jī)理的認(rèn)識有了質(zhì)的飛躍，美白成分熊果苷被發(fā)現(xiàn)繼而得以廣泛應(yīng)用。

膚色的判別

人的膚色判別依靠進(jìn)入人眼的光線量決定，當(dāng)光照射到物體表面，因?yàn)楸砻鏍顟B(tài)的不同，發(fā)生折射、散射、漫反射及反射，最終進(jìn)入人眼的光線量也就產(chǎn)生了不同，呈現(xiàn)出不同的顏色。人的皮膚分為表皮層、真皮層及皮下組織，而皮膚的清潔程度、厚度、含水量、膠原的分布、血流量及色素含量均會對光線量產(chǎn)生影響。其中影響最大的就是色素的含量。

黑色素是影響膚色的主要原因之一，其產(chǎn)生的根源是基底層的黑色素細(xì)胞，約占基底層細(xì)胞的10%左右。人們可能會有一個(gè)疑問，是不是白種人的黑色素細(xì)胞比黑種人的黑色素細(xì)胞要多？其實(shí)不然。人類的黑色素細(xì)胞含量是一定的，不同的是黑色素的量。酪氨酸在酪氨酸酶的作用下經(jīng)過一系列復(fù)雜生化反應(yīng)，最終形成黑色素，通過突觸轉(zhuǎn)移至角質(zhì)形成細(xì)胞中，隨角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移最終脫落。

熊果苷的誕生

為了從根源起到美白效果，酪氨酸酶成了科學(xué)研究的重點(diǎn)目標(biāo)。有了酪氨酸酶這一著手點(diǎn)，相關(guān)的物質(zhì)研究也逐步展開。起初，氫醌因?yàn)榕c酪氨酸酶作用底物酪氨酸結(jié)構(gòu)相似而被科研人員發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用于美白這一領(lǐng)域。而且氫醌不但可作為酪氨酸酶底物的替代劑，還可以抑制酪氨酸酶的合成。這一發(fā)現(xiàn)使得氫醌在皮膚科作為治療色斑及炎癥性色素沉著的脫色劑中得到應(yīng)用。但隨著氫醌的實(shí)際使用，發(fā)現(xiàn)氫醌具有較強(qiáng)的皮膚刺激性，可能會出現(xiàn)皮膚刺痛、瘙癢、紅斑或脫屑，嚴(yán)重時(shí)可能會導(dǎo)致白斑病甚至腫瘤的發(fā)生。Horita等通過研究發(fā)現(xiàn)氫醌的美白作用可能與其對黑色素細(xì)胞的毒性有一定的相關(guān)性。氫醌在阻斷酪氨酸酶發(fā)揮作用的同時(shí)生成具有毒性的副產(chǎn)物——半醌基，半醌基可造成細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷，干擾細(xì)胞正常代謝，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且這種細(xì)胞損傷不僅限于黑色素細(xì)胞。在1969年，含氫醌的美白化妝品在南非盛行，但部分使用者不僅沒有達(dá)到美白的目的，還因此患上了外源性褐黃病。針對這一問題，科研人員進(jìn)行了大量研究，最終解釋有一定的爭論，部分人認(rèn)為可能與氫醌的有效作用濃度或黑色素細(xì)胞的自我保護(hù)作用相關(guān)；也有部分人認(rèn)為可能是氫醌在使用前被氧化，產(chǎn)生了部分苯醌，而苯醌可提高酪氨酸酶活性，導(dǎo)致了色素沉著。作為理想的具有皮膚增白作用的化妝品添加劑，其抑制酪氨酸酶活性的作用應(yīng)該是可逆性、暫時(shí)的，避免長期過度的皮膚增白作用導(dǎo)致醫(yī)源性白癱風(fēng)或光致癌等。氫醌作為美白劑作用效果好，少量即可發(fā)揮作用，但其生物安全性仍存在爭議。綜合考慮后，《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015版）中氫醌已被定位為禁用成分。

1998年，日本學(xué)者Akiu等從熊果葉中提取分離得到一種可以達(dá)到美白效果的物質(zhì)——熊果苷，其結(jié)構(gòu)上比氫醌多了一個(gè)葡糖糖分子，使其更加穩(wěn)定，具有更好的親膚性，并且其能有效抑制酪氨酸酶活性和黑色素生成，不但可以清除色斑，還有一定的殺菌、消炎作用，成為繼氫醌后的又一美白界的寵兒。

熊果苷的分類及穩(wěn)定性

熊果苷可分為α-熊果苷、β-熊果苷以及脫氧熊果苷（D-熊果苷），結(jié)構(gòu)不同，其性質(zhì)也是不盡相同。α-熊果苷和β-熊果苷其實(shí)是熊果苷的兩種異構(gòu)體，雖然僅在旋光度上存在差異，但在提取難度、價(jià)格、作用效果上卻天差地別。目前市面上的熊果苷多為β-熊果苷，其價(jià)格僅是α-熊果苷的八分之一，但美白效果卻僅為α-熊果苷的十五分之一。α-熊果苷、β-熊果苷均為水溶性，而人的角質(zhì)層是4～5層死細(xì)胞堆疊而成的，更利于脂溶性成分的吸收，因此脫氧熊果苷應(yīng)運(yùn)而生，其在結(jié)構(gòu)上去除了糖苷側(cè)鏈上所有糖苷，增加了分子的疏水性，并且表現(xiàn)出更高的抑制酪氨酸酶活性。有文獻(xiàn)表明，脫氧熊果苷抗黑色素的效用是α-熊果苷的38.5倍，β-熊果苷的350倍，有望成為新一代美白爆品。

雖然熊果苷依舊活躍在美白市場中，但同樣，因?yàn)榕c氫醌相似的結(jié)構(gòu)，熊果苷會不會在體表轉(zhuǎn)化為氫醌，是否穩(wěn)定的問題也一直在被討論。

閆秀芳等通過高效液相色譜法評價(jià)β-熊果苷的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)β-熊果苷水溶液在pH=5、溫度為40℃時(shí)相對比較穩(wěn)定，pH=3時(shí)相對不穩(wěn)定，且氫醌含量與放置時(shí)間呈正相關(guān)。表皮細(xì)胞會促進(jìn)β-熊果苷的分解。且β-熊果苷與維生素C、珍珠粉復(fù)配會降低其穩(wěn)定性。此外，β-熊果苷在與β-葡萄糖苷酶作用24小時(shí)后，接近一半的β-熊果苷可被轉(zhuǎn)化為氫醌；與人皮膚表面獲取的的混合微生物共培養(yǎng)48小時(shí)后，約90.7%的β-熊果苷可被水解為氫醌。人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，連續(xù)使用含6.3%熊果苷的化妝品4天后，在皮膚上能檢測到氫醌。α-熊果苷的穩(wěn)定性較β-熊果苷的要好。劉有停研究發(fā)現(xiàn)，α-熊果苷在與表面活性劑及金屬離子作用下穩(wěn)定，在高溫作用下也較為穩(wěn)定，但在尼泊金甲酯中穩(wěn)定性稍差，極酸極堿及紫外照射下穩(wěn)定下較差，因此在配方過程中應(yīng)注意避免上述不穩(wěn)定情況。張新新等探究了光照對α-熊果苷的穩(wěn)定性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)日光照射和UV照射后，膏霜狀態(tài)下的α-熊果苷較溶液狀態(tài)下的α-熊果苷更穩(wěn)定。脫氧熊果苷可在低溫8℃下放置兩年，微生物穩(wěn)定性良好，但在室溫、弱酸條件下，放置3個(gè)月后，能夠水解生成氫醌。且脫氧熊果苷在水溶液中對熱和光照及UV照射均不穩(wěn)定，可能水會促進(jìn)脫氧熊果苷水解為氫醌，因此推薦在無水乳化體系下使用脫氧熊果苷。

熊果苷的生產(chǎn)工藝

1.植物提取法

熊果苷是一種天然存在的活性物質(zhì)，從含有熊果苷的植物中提取是一種可行的辦法。該法主要以熊果屬的植物葉子為原料，利用有機(jī)溶劑提取、萃取、柱層析等分離純化手段，得到熊果苷提取物。早在1930年就有報(bào)道，厚葉巖白菜的葉中含有熊果苷，后相繼在烏飯樹、越橘、熊果和梨樹的葉中發(fā)現(xiàn)熊果苷。1996年，Matsuda等從6種熊果苷中得50%乙醇提取物，因?yàn)樾芄赵谥参镏械暮亢艿?，?dǎo)致提取工藝特別繁雜，提取的產(chǎn)品純度低，產(chǎn)品提取成本高，在其他制備方法發(fā)展起來后，植物提取不再具有競爭優(yōu)勢。

2.化學(xué)合成法

熊果苷化學(xué)合成的一般程序是由葡萄糖和對苯二酚在適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)后，進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，然后脫保護(hù)而得，葡萄糖一般采用全乙?；Ｗo(hù)的葡萄糖或葡萄糖基溴苷進(jìn)行反應(yīng)。對苯二酚具有兩個(gè)酚羥基，為了避免雙糖基化產(chǎn)物，一般用乙?；⒈郊柞；蚱S基等保護(hù)其中一個(gè)羥基。

3.酶轉(zhuǎn)化法

酶轉(zhuǎn)化法主要是利用糖基轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)糖基作用。可以從中間體如寡糖核苷二磷酸糖脂等物質(zhì)上切下一個(gè)糖基，然后特異性地轉(zhuǎn)移到受體上，具有高度的立體區(qū)域選擇性，所以形成的產(chǎn)物特異性較高，這種方法可以有效地克服一些化學(xué)法合成純度不高、同分異構(gòu)體較多的缺點(diǎn)，用來高效合成產(chǎn)物。已報(bào)道過的糖基轉(zhuǎn)移酶包含：CGT酶、葡萄糖苷酶、淀粉酶和蔗糖磷酸化酶等。酶合成法制備熊果苷的產(chǎn)率較低，可能是由于對苯二酚的對羥苯基的空間位阻效應(yīng)比較大，同時(shí)也由于反應(yīng)物在有機(jī)溶劑中的溶解度比較小，阻礙了熊果苷的生成。

熊果苷的市場應(yīng)用

目前市場上含有熊果苷的產(chǎn)品較多，劑型也較為豐富，價(jià)格也是差異較大。表1中的產(chǎn)品為目前市面上較火的含有熊果苷的品牌。

2015年，歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員（ScientificCom mitteeonConsumerSafety，SCCS）發(fā)布關(guān)于α-熊果苷β-熊果苷及脫氧熊果苷的安全評估意見：面霜中含2%、身體乳含0.5%的α-熊果苷是安全的；含7%的β-熊果苷的面霜是安全的；含3%脫氧熊果苷的面霜可能因?yàn)閮Υ鏃l件等導(dǎo)致不穩(wěn)定，產(chǎn)生氫醌。

此外，α-熊果苷的安全性高于β-熊果苷，熊果苷在配方中應(yīng)盡量避免與VC、珍珠粉及尼泊金甲酯共同使用，最好使用棕色瓶避免紫外線照射，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。因此，消費(fèi)者在購買相關(guān)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

表1 含熊果苷的產(chǎn)品分析表

熊果苷雖然作為美白產(chǎn)品曾紅極一時(shí)，但隨著社會的發(fā)展，人們對安全健康護(hù)膚的觀念逐步加深，熊果苷雖然在一定程度上是安全的，但其潛在危險(xiǎn)不容忽視。