腦中窺探痛苦

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掃描抑郁或傾向自殺者的大腦有助于提示更具針對(duì)性的治療手段。

琳尼·威廉姆斯（站立者）和精神病學(xué)家同行勞拉·?？耍↙aura Hack）回顧莫伊的腦部掃描，莫伊在一側(cè)觀看

在莫伊（Moe）快30歲時(shí)，實(shí)現(xiàn)了他作為一個(gè)青年的夢(mèng)想。他從事科技工作，薪水足夠支付一套離加利福尼亞圣芭芭拉海灘幾個(gè)街區(qū)遠(yuǎn)的小型公寓。閑暇時(shí)光與密友一起度過或是花在興趣愛好上，像是彈彈吉他之類的。他甚至考出了飛行執(zhí)照。“我那時(shí)沒什么可抱怨的?！彼f。

但莫伊的人生路急轉(zhuǎn)直下，突然出現(xiàn)的失眠以及驚恐發(fā)作讓他的生活開始失控。兒時(shí)曾出現(xiàn)的輕微抑郁癥狀漸漸加重，他幾近崩潰。莫伊丟了工作，也失去了興趣愛好，甚至離開了他的朋友們?！拔矣X得我失去了作為一個(gè)人該有的情感?！蹦琳f。（他要求本文不透露他的全名。）

很多抑郁患者經(jīng)過治療，病情會(huì)有所緩解，但莫伊并沒有那么幸運(yùn)。如今37歲的他已經(jīng)嘗試了抗抑郁藥物治療，并在長(zhǎng)年的治療中反復(fù)了多個(gè)療程。莫伊還被歸入自殺高風(fēng)險(xiǎn)組，盡管他從未嘗試過自殺。抑郁癥患者大多并不會(huì)死于自殺，但對(duì)于應(yīng)用多種抗抑郁藥物或療法治療無效的患者，會(huì)有30%的人至少嘗試過一次自殺。莫伊對(duì)未來充滿恐懼，渴望從中解脫出來。因此，當(dāng)他聽說斯坦福大學(xué)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)在嘗試全新的抗抑郁療法，而又離他家很近，就報(bào)了名。

莫伊這類患者對(duì)臨床醫(yī)生而言無疑是難題，但對(duì)研究者而言卻是機(jī)會(huì)：這類患者的情況或許能通過精準(zhǔn)精神病療法得到改善。抑郁癥通常被視為單一疾病，但許多研究者認(rèn)為它實(shí)際上是多種不同的疾病，其中一些就可能增加患者的自殺率。抑郁癥有多少種亞型、亞型間的差距又有多大仍無定論，爭(zhēng)議頗多。一些研究者嘗試通過窺探大腦來尋找答案。他們研究特定行為發(fā)生時(shí)激活的神經(jīng)環(huán)路，嘗試在激活的神經(jīng)環(huán)路和癥狀間尋找規(guī)律。

這些努力是探索精神疾病的腦生物學(xué)基礎(chǔ)的一部分，其中包括抑郁癥、雙相障礙和自殺傾向。目標(biāo)不只是找到發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)志，也包括制定合適的診療方法——有時(shí)這些方法會(huì)超出精神病學(xué)的常規(guī)手段——以提高患者（如莫伊）的預(yù)后水平。

莫伊參與的研究是焦慮和抑郁-快感缺乏治療研究（Research on Anxiety and Depression-Anhedonia Treatment，RADAT），是該類研究的前沿項(xiàng)目。它招募的志愿者患有的抑郁癥亞型相較其他亞型具有更高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也是最早的基于腦神經(jīng)環(huán)路給出治療方法的研究之一。

研究者還不清楚這一以抑郁癥為目標(biāo)的方法是否能阻止自殺，但他們希望將腦生物學(xué)與癥狀相聯(lián)系，能夠幫助那些常規(guī)治療無效的患者。莫伊還希望能夠了解一些他個(gè)人的狀況：“醫(yī)生們一直問，‘說說你為什么這樣想？’我也想知道這一問題的答案?！?/p>

RAD-AT研究的領(lǐng)導(dǎo)者琳尼·威廉姆斯（Leanne Williams）是斯坦福大學(xué)的臨床神經(jīng)科學(xué)家，她花了20多年研究抑郁癥在腦中的表現(xiàn)。她通過組織國際合作，收集了成千上萬張抑郁癥患者的腦部掃描片。威廉姆斯與很多同仁一樣，想要阻止抑郁癥最壞的結(jié)局：她曾在職業(yè)早期失去了一位患者，而最近又失去了一位心愛的人。

威廉姆斯通過研究自己和他人的數(shù)據(jù)，認(rèn)為抑郁癥分為六種亞型。每種亞型都由不同調(diào)節(jié)情感和認(rèn)知的腦環(huán)路的異常活動(dòng)產(chǎn)生。其中一種影響到了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)這一環(huán)路——腦處于“閑置”狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生無意義雜念的一叢腦區(qū)——會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的消極想法。另一種亞型抑制了獎(jiǎng)勵(lì)網(wǎng)絡(luò)，使人無法獲得快感，導(dǎo)致了快感缺乏的抑郁癥狀。這兩種亞型同第三種認(rèn)知控制——涉及注意力、規(guī)劃能力和沖動(dòng)控制——通常對(duì)抑郁治療的反應(yīng)不佳，威廉姆斯表示，她們最憂慮的是快感缺乏和認(rèn)知控制患者組，部分原因正是他們的自殺率較高。

科學(xué)家已經(jīng)找到了一些與自殺率相關(guān)的腦部特征。其中最成功的研究來自20世紀(jì)80年代早期，哥倫比亞大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家約翰·曼恩（John Mann），他研究了家屬捐贈(zèng)的自殺死亡者的腦。結(jié)果顯示，這些腦中的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的水平顯著低于死于其他原因的抑郁癥患者。

近期曼恩與賓夕法尼亞大學(xué)精神病學(xué)家瑪利亞·奧昆多（Maria Oquendo）的研究顯示，在與持續(xù)的自殺想法斗爭(zhēng)后嘗試或死于自殺者，普遍具有更低的5-羥色胺水平。這一猜想基于實(shí)驗(yàn)中使用的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像，通過放射性標(biāo)記追蹤神經(jīng)遞質(zhì)，測(cè)定腦中5-羥色胺的水平。研究數(shù)據(jù)包括一項(xiàng)2016年針對(duì)100位抑郁和有自殺傾向的患者的研究，結(jié)果顯示低5-羥色胺組在生物學(xué)上與那些只在譬如金融危機(jī)或分手的急性應(yīng)激情況下體驗(yàn)到自殺想法強(qiáng)烈爆發(fā)的患者不同。

除了進(jìn)行標(biāo)記，我們要找到癥結(jié)所在

6月，一項(xiàng)發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上的研究標(biāo)志著另一項(xiàng)進(jìn)步。該研究由耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家伊琳娜·艾斯特利斯（Irina Esterlis）領(lǐng)銜，聚焦于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）——另一種會(huì)提高自殺率的病癥。艾斯特利斯研究組也使用了PET成像。出現(xiàn)過自殺念頭的PTSD患者相比對(duì)照會(huì)多出30%的信號(hào)分子谷氨酸的受體，這意味著他們體內(nèi)產(chǎn)生的谷氨酸減少，而腦組織正進(jìn)行代償。這項(xiàng)研究找出了一種PTSD患者自殺率的生物標(biāo)志物，并為通過靶向谷氨酸的藥物氯胺酮進(jìn)行治療提供了基礎(chǔ)。氯胺酮近期被證實(shí)為速效抗抑郁藥物，如今在進(jìn)行能否降低自殺率的一些測(cè)試。

僅憑借神經(jīng)遞質(zhì)水平和一些腦部掃描上的特征來實(shí)現(xiàn)患者的完全分類相當(dāng)困難。無論掃描結(jié)果如何，也無論患者感到生活有多艱難，一次掃描只代表著即時(shí)的情況，無法捕捉瞬息萬變的病情?！拔覀?cè)趺床拍軓哪X部掃描中讀出像喜悅或焦慮或自殺想法出現(xiàn)時(shí)的情感波動(dòng)呢？”紐約市西奈山醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家海倫·梅伯格（Helen Mayberg）感到疑惑。

抑郁亞型能通過多種方式進(jìn)行分析，但科學(xué)家仍未就哪一種方法最優(yōu)達(dá)成共識(shí)。一些研究者基于患者對(duì)治療的反應(yīng)，另一些基于癥狀進(jìn)行分析。參加試驗(yàn)的志愿者們總被要求進(jìn)行各類思維任務(wù)，但任務(wù)卻各不相同。還有一些研究者以各類不同的生物學(xué)標(biāo)志，包括基因、激素甚至腸道細(xì)菌，得到了多種抑郁癥的分類。2016年梅伯格參與的一項(xiàng)研究，在分析了1 000張抑郁患者功能性磁共振成像（fMRI）的掃描圖像后，得到了四種抑郁亞型。fMRI與PET掃描不同之處在于它通過監(jiān)測(cè)血氧水平變化來測(cè)定腦部活動(dòng)。梅伯格還提到另一個(gè)研究組在重復(fù)后并沒有得到同一結(jié)果。

“由于抑郁癥如此多變而復(fù)雜，成功搞定它的分類可能需要成千上萬張腦部掃描，”馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國立精神衛(wèi)生中心（NIMH）的臨床精神病學(xué)家伊麗莎白·巴勒德（Elizabeth Ballard）說，“但所有人都承認(rèn)這正是我們想要的。”

一些研究者則質(zhì)疑如果目標(biāo)是預(yù)防自殺，以抑郁癥為切入點(diǎn)是否足夠正確，畢竟多數(shù)抑郁患者并沒有自殺風(fēng)險(xiǎn)。一些科學(xué)家甚至認(rèn)為自殺行為的生理基礎(chǔ)同抑郁癥——包括焦慮、不安和易沖動(dòng)等癥狀——差異很大，因此“自殺行為”應(yīng)該被單獨(dú)診斷?！拔覀儾荒軆H僅靠治療抑郁癥來預(yù)防自殺?！眾W昆多表示，因?yàn)槎叩纳飳W(xué)基礎(chǔ)不盡相同。

威廉姆斯同意自殺行為和抑郁癥并不完全相同，但她反對(duì)將二者分開進(jìn)行研究。她表示在一些患者中，二者無疑緊密地交織在一起。她的搭檔，一位急診室醫(yī)生長(zhǎng)期受到抑郁癥的困擾，卻害怕影響自己的名譽(yù)而未尋求治療。他最終于四年前自殺。失去搭檔讓威廉姆斯下定決心要攻克抑郁癥的生物學(xué)原理，并改進(jìn)其治療手段?！俺诉M(jìn)行標(biāo)記，”威廉姆斯說，“我們要找到癥結(jié)所在?！?/p>

對(duì)威廉姆斯而言，解析抑郁癥始于fMRI掃描儀，她的志愿者們躺在里面，固定住頭部，進(jìn)行一系列的思維任務(wù)。每種任務(wù)訓(xùn)練不同的神經(jīng)環(huán)路，而這些環(huán)路與威廉姆斯假設(shè)的六種抑郁亞型相對(duì)應(yīng)，成為指導(dǎo)治療的關(guān)鍵。以反復(fù)消極想法和快感缺乏為特征的亞型與默認(rèn)模式和獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路息息相關(guān)，而其他的還涉及對(duì)危險(xiǎn)做出反應(yīng)或腦中負(fù)責(zé)專注的環(huán)路。當(dāng)這些環(huán)路失去功能，人會(huì)體驗(yàn)到自己的態(tài)度變得消極，或像是被困在了思維“迷霧”中，威廉姆斯表示。

掃描通過血氧水平來檢測(cè)神經(jīng)活動(dòng)，揭示不同腦區(qū)的活動(dòng)情況和與之協(xié)同的全腦神經(jīng)元“低語”。威廉姆斯在斯坦福大學(xué)的同事、神經(jīng)影像學(xué)研究工程師布魯克·斯塔弗蘭（Brooke Staveland）表示，為了解決腦結(jié)構(gòu)和活動(dòng)的個(gè)體差異，研究者必須用數(shù)字手段將不同的顱骨“剝離”，并用標(biāo)準(zhǔn)模型對(duì)腦進(jìn)行矯正。

錯(cuò)綜復(fù)雜的計(jì)算機(jī)演算從fMRI的結(jié)果中提取出相關(guān)模式，并與健康者基線做比較。其結(jié)果以六項(xiàng)表格的形式表現(xiàn)，它對(duì)每一個(gè)環(huán)路進(jìn)行打分，以方便研究者標(biāo)記出異常者。

威廉姆斯和她的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)花費(fèi)了數(shù)年進(jìn)行抑郁患者的腦部掃描，但這僅僅8周的RAD-AT研究把試驗(yàn)進(jìn)程向前推了一大步。試驗(yàn)中，160位抗抑郁藥物治療效果不佳的快感缺乏亞型患者進(jìn)行了兩種治療：經(jīng)顱磁刺激——一種非創(chuàng)傷性療法，使用磁場(chǎng)刺激神經(jīng)細(xì)胞，被批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥；普拉克索——模擬多巴胺的帕金森病藥物，多巴胺是獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路的信號(hào)分子，而這些患者的獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路表現(xiàn)遲緩。在其他一些研究中，威廉姆斯還嘗試了靶向其他亞型，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)的難治性變體。

參與RAD-AT的志愿患者必須在快感缺乏的標(biāo)準(zhǔn)問卷中得分高于正常水平。有資格的患者會(huì)接受兩種治療中的一種。（由于普拉克索會(huì)提高沖動(dòng)性，自殺傾向較高者出于安全考慮被排除于試驗(yàn)之外。）參與者先通過掃描測(cè)定腦中獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路和其他抑郁相關(guān)環(huán)路的活動(dòng)情況。8周后，重復(fù)掃描以明確治療是否改變了環(huán)路的活動(dòng)，以及這一變化是否與癥狀改變相關(guān)。

研究者正結(jié)合莫伊的病史對(duì)他的腦部掃描進(jìn)行分析。目前為止，二者是相匹配的：他在快感缺乏評(píng)分上達(dá)到了最高分50分，而在觀看笑臉照片這項(xiàng)任務(wù)時(shí)，激活獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路的活動(dòng)情況則異常低下。威廉姆斯認(rèn)為：“如果莫伊缺乏快感的原因是多巴胺水平低下，那么普拉克索或許有幫助?！逼咴?，莫伊同意并開始服藥。

對(duì)威廉姆斯而言，最重要的其實(shí)并非抑郁癥種類或是自殺亞型的數(shù)目，她想要知道的是如何更好地幫助患者們。這一診療手段無法得到普遍推廣的障礙之一是腦部掃描花費(fèi)的時(shí)間和金錢。威廉姆斯正嘗試將分析掃描的時(shí)間從幾個(gè)小時(shí)縮短到5分鐘，她和同事們還在嘗試使用便于追蹤的監(jiān)測(cè)手段，譬如心率，是否能取代特定的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這一想法，那么研究者就有希望制造出可穿戴設(shè)備用于實(shí)時(shí)監(jiān)控抑郁、焦慮和自殺行為。但威廉姆斯首先需要的是更多的數(shù)據(jù)，無論是自己實(shí)驗(yàn)室的還是他人的，來判斷腦生物學(xué)特征的差異是否能夠更好地為診療提供參考依據(jù)。

RAD-AT將于2020年結(jié)束。同時(shí)，威廉姆斯和同事們將繼續(xù)進(jìn)行其他的神經(jīng)影像研究，包括一項(xiàng)涉及250位年輕抑郁患者的研究，探究自殺念頭和嘗試行為在腦中的表現(xiàn)。其中有一位年輕女性的自殺傾向很高，同時(shí)由于過去失敗的藥物治療而不再愿意使用藥物。腦部掃描提示三組對(duì)抗抑郁藥物反應(yīng)不佳的環(huán)路之一出現(xiàn)了異常情況。由于之前的研究顯示經(jīng)顱磁刺激對(duì)恢復(fù)這一神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的異?；顒?dòng)有效，她接受并進(jìn)行了經(jīng)顱磁刺激治療。

之后，她的癥狀評(píng)分和自殺傾向都下降到了正常范圍?！拔矣浀盟龑?duì)母親說：‘我感覺恢復(fù)了自我?！蓖匪拐f，她也相信將抑郁癥重新定義為腦環(huán)路異?；顒?dòng)的一種疾病或許會(huì)讓患者們?nèi)玑屩刎?fù)。抑郁癥的病恥感讓她的搭檔沒有去尋求治療。通過減輕病恥感，她希望能有更多患者愿意去尋求幫助。

莫伊則正在提供另一方法的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在服用兩周的普拉克索后，他感覺自己的狀態(tài)是這幾年里最好的。當(dāng)開車去斯坦福大學(xué)見醫(yī)生時(shí)，莫伊打開了車上的電臺(tái)，聽到了他大學(xué)時(shí)喜愛的獨(dú)立搖滾曲子。他很驚訝，音樂令他動(dòng)容了：“我那么長(zhǎng)時(shí)間第一次流下了眼淚，并不是因?yàn)槲译y過，而是因?yàn)槲矣X得我又和一些東西連接上了。”

莫伊明白現(xiàn)在還不知道他所描述的重獲新生能否會(huì)持續(xù)下去。如果他繼續(xù)從藥物中獲益，那么他將在精神病學(xué)家的監(jiān)督下繼續(xù)服用普拉克索。但現(xiàn)在他有了希望。“很奇怪，”他感嘆道，“吃下這粒藥，再醒過來，就能感受到我現(xiàn)在有了未來。”