腦損傷急性期患者外周血S100B蛋白與炎癥指標(biāo)水平的相關(guān)性

代晨，王明麗，江繼鵬，張桐碩，陳旭義，馬珂，徐會(huì)友，靳穎，張賽(1武警后勤學(xué)院，天津300309;武警特色醫(yī)學(xué)中心)

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和腦出血(CH)是神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室常見(jiàn)的腦損傷類型。TBI、CH及其繼發(fā)損害的病理生理過(guò)程包括炎癥反應(yīng)、血腦屏障損害、細(xì)胞凋亡、自噬、氧化應(yīng)激等［1]。腦損傷及其繼發(fā)性損害(組織水腫、細(xì)胞凋亡等)引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)［2]可導(dǎo)致患者血清C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、降鈣素原水平變化，但以上指標(biāo)不具有特異性，也不能反映腦損傷的嚴(yán)重程度。S100B是一種酸性鈣離子結(jié)合蛋白，主要存在于腦組織星形膠質(zhì)細(xì)胞中，腦損傷后通過(guò)破壞的血腦屏障釋放到血液中，研究［3]發(fā)現(xiàn)，S100B可以作為腦損傷的生物標(biāo)志物。我們觀察了腦損傷急性期患者外周血S100B的水平變化，并分析其與C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、降鈣素原的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月～2018年6月我院神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室收治的急性期TBI患者8例，CH患者10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲，性別不限;②發(fā)病6 h內(nèi)入院;③GCS評(píng)分3～15分;④影像學(xué)檢查確診有腦實(shí)質(zhì)損傷或腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有感染病史者;②自身免疫性疾病患者;(③惡性黑色素瘤患者;④嚴(yán)重肝腎功能障礙患者;⑤既往頭顱外傷史者;⑥臨床資料不完整者。選取同期因短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)住院的患者20例為對(duì)照組。TBI組中男6例、女2例，年齡(54.8 ±14.9)歲，GCS 評(píng)分(8.4)分;CH 組中男 7例、女3 例，年齡(52.1 ±13.9)歲，GCS 評(píng)分(7.4)分;對(duì)照組中男11例、女9例，GCS評(píng)分(15.0)分。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 外周血S100B蛋白、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、降鈣素原檢測(cè) 入院即刻采集各組靜脈血6 mL，取其中2 mL，3 000 r/min，離心 15 min(EPPENDORF CENTRIFUGE 5702R)后收集血清，用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)S100B蛋白(BIOSCIENCE AXCEED 260化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套的S100B檢測(cè)試劑)，SIEMENS BNII全自動(dòng)蛋白分析儀及配套試劑檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白，SYSMEXXE 5000血細(xì)胞分析儀及配套試劑測(cè)算白細(xì)胞，MINI VIDAS熒光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)血清降鈣素原。所有操作均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料±s表示，多組比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用LSD法。外周血S100B蛋白與腦損傷急性期患者炎性指標(biāo)的相關(guān)性用Pearson相關(guān)系數(shù)分析法。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

2 結(jié)果

各組外周血S100B、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平及白細(xì)胞數(shù)比較見(jiàn)表1。與對(duì)照組比較，TBI組、CH組S100B、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平升高，白細(xì)胞數(shù)增多(P均＜0.05)。

表1 各組外周血S100B、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平及白細(xì)胞數(shù)比較(±s)

表1 各組外周血S100B、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平及白細(xì)胞數(shù)比較(±s)

組別 S100B(ng/mL)C反應(yīng)蛋白(mg/L)降鈣素原(ng/mL)白細(xì)胞(109個(gè)/L)TBI組 12.33 ±4.37 79.20 ±47.80 0.91 ±0.65 15.43 ±3.17 CH 組 13.11 ±5.51 69.00 ±60.20 0.53 ±0.49 13.73 ±4.50對(duì)照組 ＜0.0005 3.75 ±2.12 ＜0.05 6.64 ±1.27

外周血S100B水平與腦損傷急性期患者血清C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞均呈正相關(guān)(r分別為0.739，0.774;P 均 ＜ 0.01)，與降鈣素水平無(wú)關(guān)(r=－0.82，P ＞0.01)。

3 討論

外傷后腦組織中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、外周血液中的白細(xì)胞浸潤(rùn)病灶，同時(shí)多種病理生理過(guò)程，例如血腦屏障功能障礙、線粒體功能失調(diào)、氧化應(yīng)激、鈣離子超載、小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的促炎介質(zhì)釋放均可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生［4]。CH是多發(fā)的急性腦血管病，占卒中的10% ～15%，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等參與炎癥反應(yīng)［5]。TBI和CH是神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室常見(jiàn)的腦損傷類型，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要疾?。?，7]。S100B是近些年來(lái)研究較多的腦損傷生物標(biāo)志物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明S100B可以用于評(píng)估TBI的嚴(yán)重程度，篩查輕度TBI患者，預(yù)測(cè)中重度TBI患者的預(yù)后［8～10]，除此之外，文獻(xiàn)報(bào)道［11]S100B 水平在 CH 患者中也顯著升高，并且可以作為區(qū)分出血性腦卒中和缺血性腦卒中的血液指標(biāo)。S100B主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)糖基化終產(chǎn)物受體RAGE依賴的途徑刺激TNF－α、IL－1β和IL－6的產(chǎn)生，星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)和功能的異常與多種神經(jīng)疾病的發(fā)生有關(guān)，在膿毒性腦病中異?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞與血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥、組織水腫、細(xì)胞壞死和異常的突觸傳遞相關(guān)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)噴他脒可以抑制S100B、RAGE蛋白的作用，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的S100B確實(shí)促進(jìn)了炎性細(xì)胞因子的增加［12]。研究［13，14]表明 S100B 升高后可以通過(guò)S100B－RAGE通路抑制少突膠質(zhì)祖細(xì)胞分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，抑制髓鞘的生成，使用RAGE拮抗劑FPS－ZM1干預(yù)后，這種效應(yīng)顯著減輕。高濃度的S100B還可以損傷神經(jīng)元、介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生、活化NF－κB通路、促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化，繼而加重腦缺血。還有研究表明S100B通過(guò)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR1)通路參與炎癥反應(yīng)，這些病理生理過(guò)程都可以使炎癥相關(guān)指標(biāo)升高［15，16]。

C反應(yīng)蛋白是組織損傷或機(jī)體受到感染時(shí)血漿中含量急劇上升的蛋白質(zhì)，它通過(guò)激活補(bǔ)體和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，清除入侵機(jī)體的病原微生物以及壞死、凋亡的組織，是反映炎癥程度的敏感指標(biāo)。TBI后受損腦組織及其周圍有大量的白細(xì)胞聚集，白細(xì)胞是炎性反應(yīng)重要的中間因子，通過(guò)黏附家族黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，并滲透、遷移進(jìn)入腦組織中，產(chǎn)生TNF－α、白細(xì)胞介素等一系列毒性物質(zhì)引起腦損傷［17]。從本研究結(jié)果來(lái)看，在腦損傷急性期C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞水平顯著升高，并且與S100B蛋白水平的升高有一定的相關(guān)性，提示機(jī)體對(duì)于腦損傷產(chǎn)生了應(yīng)激性反應(yīng)，這種反應(yīng)可能是由于損傷本身導(dǎo)致，也可能是急性腦損傷后S100B升高，并作為一種損傷相關(guān)的模式分子通過(guò)某些信號(hào)通路促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥指標(biāo)升高。降鈣素原是人降鈣素的前體物質(zhì)，主要是甲狀腺濾泡旁細(xì)胞低水平表達(dá)分泌的無(wú)活性前肽物質(zhì)，可能發(fā)揮次級(jí)炎癥因子作用、趨化因子作用、甚至抗炎和保護(hù)作用［18]，本研究發(fā)現(xiàn)TBI組和CH組降鈣素原有一定程度升高，但與S100B的變化無(wú)相關(guān)性，可能是由于急性腦損傷后降鈣素原水平變化與細(xì)菌感染、多臟器功能不全等其他因素相關(guān)性更強(qiáng)，與S100B的變化是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過(guò)程。

綜上所述，腦損傷急性期患者外周血S100B水平升高，外周血S100B水平與腦損傷急性期患者C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞呈正相關(guān)。外周血S100B水平與C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞的變化情況相結(jié)合有助于判斷腦損傷的嚴(yán)重程度，可作為腦損傷急性期診斷治療的潛在生物學(xué)指標(biāo)。