術(shù)前血清前白蛋白水平與甲胎蛋白陰性肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的關(guān)系

王奪 梁夏宜 劉軍杰 陳潔 陳苗 李航

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科；2廣西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科

原發(fā)性肝癌居全球惡性腫瘤病死率第2位［1］，其主要病理類型為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），大多數(shù)HCC患者確診時已屬晚期，預(yù)后較差。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是HCC早期診斷和評估預(yù)后的血清生物學(xué)指標(biāo)［2］，但AFP受體內(nèi)多種因素調(diào)控，早期單獨AFP檢測漏診率高達(dá)40%，且晚期仍有約30%的HCC患者術(shù)前和術(shù)后血清AFP表現(xiàn)為陰性或較低水平（＜20 μg/L）［3-4］。因此，尋找精確評估AFP陰性肝細(xì)胞癌（AFP-negative hepatocellular carcinoma，AFP-NHCC）患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)具有重要意義。前白蛋白（prealbumin，PA）是由肝細(xì)胞合成的不受外源影響的血漿載體蛋白，其在血清中的含量能反映肝細(xì)胞功能，動態(tài)變化可預(yù)測多種惡性腫瘤的預(yù)后［5-8］。本研究旨在探討術(shù)前血清PA水平與接受肝切除術(shù)AFP-NHCC患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月至2015年12月于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行肝癌切除術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前血清AFP＜20 ng/mL者；⑵既往無其他消化系統(tǒng)疾?。虎桥R床病理資料以及隨訪信息完整；⑷術(shù)后病理證實為HCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵合并其他影響PA水平的疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

通過既往文獻(xiàn)［5-9］和電子病歷系統(tǒng)選取與PA相關(guān)的臨床指標(biāo)：⑴基線資料，包括性別、年齡、肝病家族史、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；⑵術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)，包括乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清 PA；⑶臨床病理指標(biāo)，包括肝硬化情況、腫瘤直徑及數(shù)目、有無大血管侵犯、Child-Pugh分級、巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）。所有患者均采集晨起空腹靜脈血，術(shù)前1周內(nèi)檢測血清PA水平。共118例患者納入研究，分為高 PA組（≥170 mg/L）和低PA組（＜170mg/L）。

1.3 隨訪

術(shù)后1周開始隨訪，術(shù)后1年內(nèi)每1個月隨訪1次，1年后每3個月隨訪1次，隨訪截至2018年5月31日。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪和上門隨訪。隨訪內(nèi)容包含肝功能、腫瘤血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查、生存狀態(tài)和死亡時間等。隨訪終點定義為患者發(fā)生死亡事件或截至隨訪日期?？偵鏁r間（overall survival，OS）定義為患者接受手術(shù)之日至死亡或隨訪結(jié)束的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（χ±s）表示；分類資料采用n（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗；采用Cox回歸分析術(shù)前血清PA水平與OS的關(guān)系。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共118例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中男性103例，女性15例；平均年齡（48.7±10.6）歲。低PA組28例，高PA組90例，兩組患者基線資料比較見表1。

2.2 術(shù)前血清PA水平與AFP-NHCC患者臨床病理特征的關(guān)系

術(shù)前血清PA水平與腫瘤直徑、大血管侵犯、Child-Pugh分級以及BCLC分期有關(guān)（P＜0.05），但與性別、年齡、家族史、BMI、HBsAg、TBIL、腫瘤數(shù)目等無關(guān)（P＞0.05）。見表 1。

2.3 術(shù)前血清PA水平與AFP-NHCC患者預(yù)后的關(guān)系

118例患者隨訪資料完整，隨訪時間為2～53個月，中位隨訪時間為35個月。高PA組和低PA組患者中位生存時間分別為36.0個月和24.5個月，高PA組1年生存率、3年生存率分別為94.4%、83.3%，低PA組1年生存率、3年生存率分別為78.5%、60.8%，高PA組的生存率高于低PA組（χ2=11.689，P=0.001）。見圖1。

單因素Cox回歸分析顯示，低PA組AFP-NHCC患者的死亡風(fēng)險大于高PA組（HR=2.779，95%CI：1.406～5.492，P=0.003）。進(jìn)一步校正不同混雜因素后分析PA與OS的關(guān)系：模型2調(diào)整性別、年齡、肝病家族史、BMI，模型 3 調(diào)整 HBsAg、TBIL、ALB、ALT、AST及模型2中的因素，模型4調(diào)整表1中的所有臨床，結(jié)果均顯示低PA組AFP-NHCC患者的死亡風(fēng)險大于高 PA 組（HR=2.975，95%CI：1.447～6.113，P=0.003；HR=3.144，95%CI：1.507～5.560，P=0.002；HR=2.622，95%CI：1.084～6.340，P=0.032）。見表 2。

表1 術(shù)前血清PA水平與AFP-NHCC患者臨床病理特征的關(guān)系［n（%）］Tab.1 Relationship between preoperative serum PA level and clinicopathological characteristics of AFP-NHCC patients［n（%）］

圖1 術(shù)前不同血清PA水平AFP-NHCC患者的生存曲線Fig.1 Curve of preoperative serum PA level and survival time of AFP-NHCC patients

表2 術(shù)前血清PA水平與AFP-NHCC患者OS的關(guān)系Tab.2 Relationship between preoperative serum PA level and OS of AFP-NHCC patients

3 討論

目前臨床上部分HCC患者術(shù)前及術(shù)后AFP呈陰性，檢測AFP診斷AFP-NHCC的敏感性較低［10］。因此，尋找有效的評估指標(biāo)，對改善AFP-NHCC患者預(yù)后尤為重要。PA又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，半衰期僅為1.9 d，為肝臟中合成的急性時相蛋白，易于采集［11］。研究顯示PA可評估患者機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)，亦可對肝細(xì)胞損傷產(chǎn)生免疫應(yīng)答并促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟，在反映肝功能儲備方面較其他血清學(xué)指標(biāo)更敏感，已逐漸應(yīng)用于評估多種惡性腫瘤預(yù)后［9，12-13］。本研究顯示，患者術(shù)前血清PA水平與腫瘤直徑、大血管侵犯、Child-Pugh分級和BCLC分期有關(guān)，PA水平較低的HCC患者腫瘤直徑更大、大血管侵犯比例更高，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致［6-7］，說明PA可能與HCC進(jìn)展有關(guān)。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中會伴隨蛋白質(zhì)消耗增加，同時機(jī)體會出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)吸收障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì)流失，引起PA水平降低。前白蛋白作為評價肝功能的指標(biāo)，PA水平降低往往預(yù)示肝臟代償功能受損和營養(yǎng)狀態(tài)惡化，而肝功能受損可進(jìn)一步降低患者的自身免疫能力，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，因此Child-Pugh分級和BCLC分期越差的肝癌患者PA水平越低。

LI等［14］研究表明，PA水平偏低是HCC患者肝切除術(shù)后肝功能不全的獨立危險因素。有學(xué)者提出將PA水平納入Child-Pugh分級評估HCC患者預(yù)后［15］。一項多中心研究亦顯示血清PA水平低可顯著影響肝癌患者的長期預(yù)后［16］。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清PA＜170 mg/L的AFP-NHCC患者總生存期較PA≥170 mg/L患者明顯縮短，多個Cox回歸模型均顯示低PA水平與AFP-NHCC患者術(shù)后OS較差有關(guān)。分析原因可能是低PA水平患者代償性肝功能水平較差，對乙肝毒性的炎癥刺激作用的防御能力降低，同時免疫抑制狀態(tài)給腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移提供了良好的生理環(huán)境。此外，術(shù)前血清PA采集方便，價格低廉，檢測準(zhǔn)確性高，可重復(fù)性強(qiáng)，因此PA可用于輔助評估AFP-NHCC患者的預(yù)后。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清PA低水平與AFP-NHCC患者腫瘤直徑、大血管侵犯、Child-Pugh分級和BCLC分期有關(guān)，且預(yù)后較差，PA有望成為評估接受肝切除術(shù)肝癌患者預(yù)后的指標(biāo)。但本研究為回顧性研究，樣本量較少，且隨訪時間有限，因此有關(guān)結(jié)論有待進(jìn)一步驗證。