腫瘤免疫治療的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用

王貝茹　張思遠(yuǎn)　魏陳秋

【摘要】 與以往通過常規(guī)手術(shù)、放療、化療不同，腫瘤免疫治療是一種通過激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤的治療方式。近年來，抗腫瘤免疫因其療效顯著而備受矚目。目前，抗腫瘤免疫治療已包括多種治療策略，主要有免疫檢查點(diǎn)抑制療法、過繼免疫細(xì)胞治療、腫瘤疫苗等多種治療手段，是較為經(jīng)典且值得深入研究的科研方向。因此，本文對臨床應(yīng)用較為經(jīng)典的腫瘤免疫療法的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用加以概括和評述。

【關(guān)鍵詞】 免疫治療; 免疫檢查點(diǎn)抑制; 過繼免疫細(xì)胞療法; 腫瘤疫苗

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.22.079 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）22-0-03

【Abstract】 Different from conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy，tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the bodys autoimmune system.In recent years，anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present，anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies，including immunological checkpoint inhibition therapy，adoptive immune cell therapy，tumor vaccine and other treatment methods，which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore，the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed.

【Key words】 Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Adoptive immunotherapy; Tummor vaccine

First-authors address：Wannan Medical College，Wuhu 241000，China

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年提高，對人類的健康產(chǎn)生威脅。傳統(tǒng)的治療方法首要包括手術(shù)、放療、化療，但這三種治療方式除直接殺傷腫瘤細(xì)胞以外，也對人體的正常組織細(xì)胞造成難以控制的損傷，使得腫瘤患者在治療過程中要承受很大的痛苦，且治療效果欠佳。因此，許多國內(nèi)外醫(yī)學(xué)和科研工作者在孜孜不倦地尋求一種新的治療方法來彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療上的不足。隨著近代生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)等有關(guān)學(xué)科理論和應(yīng)用的迅速發(fā)展，腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用得到了深入研究，為腫瘤患者的治療帶來新的希望。而應(yīng)用當(dāng)前的腫瘤免疫療法主要包括靶向免疫檢查點(diǎn)治療、過繼性免疫細(xì)胞療法以及腫瘤疫苗等多種方法[1]。因腫瘤免疫治療手段具有較高的療效性和安全性，其已經(jīng)成為國內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)中頗具研究前景的方向之一。本文就經(jīng)典抗腫瘤免疫療法的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期能夠?yàn)橄嚓P(guān)研究提供新的思路。

1 腫瘤免疫治療的研究現(xiàn)狀

腫瘤免疫治療是指通過激活機(jī)體的細(xì)胞免疫系統(tǒng)和體液免疫系統(tǒng)的內(nèi)在能力，從而直接靶向攻擊腫瘤細(xì)胞，達(dá)到控制腫瘤發(fā)展和殺滅腫瘤的目的。借此，腫瘤免疫治療成為繼手術(shù)治療，放療和化療之后的一種新型治療方法[2]。這種療法同時聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等治療手段可以明顯提高惡性腫瘤患者的存活率，在實(shí)踐中呈現(xiàn)出常規(guī)放化療方法無可比擬的優(yōu)勢。

美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P Allision）和日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）教授在2018年被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們在癌癥免疫治療方面所做出的貢獻(xiàn)，他們的研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)立了癌癥療法的一個全新理念，給腫瘤患者帶來了生存的希望[3]。目前，腫瘤免疫治療在黑色素瘤、卵巢癌、結(jié)直腸癌、肺癌等惡性腫瘤的治療中都已經(jīng)取得了重大突破[4-5]。

近年來，隨著國際上腫瘤免疫治療水平的快速發(fā)展，我國也隨之進(jìn)入了研究抗腫瘤免疫治療的熱潮[6]。在國內(nèi)應(yīng)用于臨床的腫瘤免疫療法中，主要有：抗體靶向治療藥物、腫瘤疫苗、過繼免疫細(xì)胞療法等治療手段。但由于我國起步較晚，腫瘤免疫治療水平與國外相比仍有較大進(jìn)步空間。例如：針對免疫檢查點(diǎn)的靶向治療目前尚缺乏與之相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，過繼免疫細(xì)胞回輸治療規(guī)模幾乎均局限于實(shí)驗(yàn)室層面，而對于腫瘤疫苗相關(guān)的臨床研究仍亦缺乏大量的能夠佐以證明的臨床研究數(shù)據(jù)[7];另外，對于如何增強(qiáng)腫瘤疫苗的免疫原性、如何制備同時激活CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的腫瘤疫苗、如何克服腫瘤的免疫逃逸、如何結(jié)合不同的免疫效應(yīng)細(xì)胞以獲得高效免疫應(yīng)答等[8]，都是腫瘤免疫治療急需解決的問題。

2 腫瘤免疫治療的主要分類

2.1 免疫檢查點(diǎn)治療

通過阻斷腫瘤免疫檢查點(diǎn)的方法是近年來治療癌癥較為有效的策略之一，現(xiàn)已經(jīng)成為腫瘤研究和治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。隨著免疫學(xué)等相關(guān)學(xué)科研究的逐漸發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面具有許多的共刺激分子和共抑制分子，共同精準(zhǔn)調(diào)控T細(xì)胞的活化[9]。靶向免疫檢查點(diǎn)治療的基本原理就是通過采用共抑制分子或配體的拮抗劑以及其他藥物來阻斷信號通路，解除腫瘤患者的免疫抑制，進(jìn)而刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化，增強(qiáng)其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[10]。在2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)療法以前，其臨床發(fā)展的進(jìn)展都不大，但是目前關(guān)于“免疫檢查點(diǎn)療法”的新型應(yīng)用，從根本上改變了我們對如何治療癌癥的看法。

眾所周知，死亡程序受體1（programmed cell death 1 receptor，PD-1）和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是目前研究較多的免疫檢查點(diǎn)，而且PD-1/PD-L1（programmed death-ligand 1，PD-L1）療法已經(jīng)在晚期黑色素瘤、肺癌、膀胱尿路上皮癌、胃癌等多種腫瘤的治療中取得顯著臨床進(jìn)展[11]。PD-1在腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TILs）等活化的T淋巴細(xì)胞表面可高表達(dá)，而在未活化的初始T細(xì)胞表面幾乎不表達(dá)，其被視作一種T細(xì)胞制動器，可以與癌細(xì)胞表面的配體PD-L1結(jié)合，減少TNF-a、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力;與此同時，還會減少T淋巴細(xì)胞的生存壽命，最終抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)[12-13]。CTLA-4也是一種表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的發(fā)揮抑制作用的免疫調(diào)節(jié)性受體，其抗腫瘤作用機(jī)制與PD-1類似[14]，主要概述為：CTLA-4作為另外一種T細(xì)胞制動器，可以抑制T細(xì)胞的活化，CTLA-4阻斷劑通過阻斷CTLA-4從而重新活化T細(xì)胞，活化的T細(xì)胞能夠有效地攻擊癌細(xì)胞，而CTLA-4阻斷劑又是通過抑制CTLA-4與CD80或CD86分子的結(jié)合阻斷抑制性信號通路的，維持了T細(xì)胞的增殖與活化狀態(tài)。由此看來，PD-1/PD-L1及CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，就等同于“開車踩油門的同時也在踩剎車”，因此，如能通過藥物阻斷該信號通路就等同于“松開剎車后汽車前進(jìn)得更快”，可以顯著抑制腫瘤的發(fā)展[15]。兩位獲獎?wù)叩陌l(fā)現(xiàn)就是通過松開免疫細(xì)胞的剎車使人得以利用自身免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞（圖1）[3]。

目前，關(guān)于CTLA-4抗體和PD-1抗體的聯(lián)合療法，也已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。初步試驗(yàn)結(jié)果表明雙抗聯(lián)合治療的有效率及生存期得到全面提高，并且治療效果優(yōu)于PD-1或CTLA-4單獨(dú)的使用;也有資料表明，PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體，將在不久后獲得批準(zhǔn)，成為中危、高?；颊呷碌氖走x治療方案。

2.2 過繼性免疫細(xì)胞治療

腫瘤的過繼性免疫治療（adoptive cellular immuno-therapy，ACI）是近十多年腫瘤免疫治療中較為活躍的研究領(lǐng)域[16]，其主要原理是將自體或異體的免疫效應(yīng)細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化、修飾、擴(kuò)增，把篩選出的具有抗腫瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞回輸給患者體內(nèi)，達(dá)到治療患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的目的[17]，此類療法包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokineActivated killer，LAK）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer，CIK）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）、T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR-T）、嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR-T）等[18-19]。因?yàn)榫哂刑禺愋愿?、對機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，目前已在多種惡性腫瘤及血液病的治療中取得顯著效果[20-21]。此外，ACI對機(jī)體免疫功能低下的患者，如大劑量放療、化療、病毒感染所導(dǎo)致的免疫細(xì)胞數(shù)量下降及免疫功能受損的患者更為適合[22]。

2.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗的原理是通過腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或者多肽及表達(dá)腫瘤抗原的核酸等，將腫瘤抗原引入患者體內(nèi)，借此，激活機(jī)體T細(xì)胞和B細(xì)胞以識別并作用于特定類型的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的[23]。如今其已在治療黑色素瘤、肺癌和卵巢癌等實(shí)體瘤中取得較為理想的臨床效果[24]。根據(jù)腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用可以將其分為兩類：一類是預(yù)防性腫瘤疫苗，可以降低或消除腫瘤的發(fā)病率，現(xiàn)已研發(fā)出的是宮頸癌疫苗。另一類是治療性腫瘤疫苗，較多應(yīng)用于腫瘤治療，又可與手術(shù)、放療和化療等相結(jié)合用于腫瘤的輔助治療。而根據(jù)來源和構(gòu)建載體的不同，腫瘤疫苗可劃分為腫瘤抗原肽段、基因修飾多肽疫苗、質(zhì)粒DNA疫苗、病毒及細(xì)菌載體疫苗和樹突狀細(xì)胞疫苗等[25]。但腫瘤疫苗免疫原性較低，常常需要尋找合適的免疫佐劑聯(lián)合使用以增加誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答的成功率，因此腫瘤疫苗仍有很大的進(jìn)步空間。

3 小結(jié)與展望

抗腫瘤免疫療法在惡性腫瘤治療中取得了理想的效果，但仍可能會面臨諸多疑難和困惑，其原因在于目前對于腫瘤免疫的機(jī)制了解還不夠透徹，今后研究還需要揭示新的細(xì)胞、分子及調(diào)控機(jī)制。隨著更多臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和科學(xué)研究的進(jìn)一步開展，我們期待對腫瘤免疫療法的認(rèn)知有更加深層次的認(rèn)知，并且有理由相信，這種新穎的治療方法可以更加安全、更加有效、適用范圍更加廣泛地應(yīng)用于腫瘤患者，從而成為真正意義上的新型療法。

參考文獻(xiàn)

[1]陳祥，錢程，曹雪濤.肝細(xì)胞癌的免疫逃逸和免疫治療研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢[J].中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（1）：73-82.

[2]許標(biāo)波，賀毅憬，王韋力，等.腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床治療的研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016，21（2）：218-224.

[3]李丹，王曉霞，李斌.免疫療法可望治愈腫瘤——解讀2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[J].自然雜志，2018，40（6）：21-24.

[4] Yao S，Zhu Y，Chen L.Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation[J].Nature Reviews Drug Discovery，2013，12（2）：130-146.

[5] Padmanee S，James P A.The future of immune checkpoint therapy[J].Science，2015，348（6230）：56-61.

[6]韓巖梅，曹雪濤.準(zhǔn)確把握腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢，促進(jìn)我國腫瘤免疫治療規(guī)范健康發(fā)展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（1）：2-5.

[7]任軍，黃紅艷.靶向免疫檢查點(diǎn)的腫瘤免疫治療現(xiàn)狀與趨勢[J].中國腫瘤臨床，2014，（7）：415-419.

[8]王旻鈺，單風(fēng)平.腫瘤免疫治療的研究現(xiàn)狀[J].微生物學(xué)雜志，2015（2）：98-102.

[9]郭靜，曲鑫建，伍會健.腫瘤免疫療法中免疫檢查點(diǎn)的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2017，48（4）：287-293.

[10]田宏，金鍔，郭曉鐘，等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌的進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志，2018，18（6）：420-423.

[11]任中華.PD-1/PD-L1在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（10）：1134-1138.

[12] Fife B T，Pauken K E，Eagar T N，et al.Interactions between PD-1 and PD-L1 promote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal[J].Nature Immunology，2009，10（11）：1185-1192.

[13] Mary E K，Spencer C L，Indira G，et al.Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance[J].The Journal of Experimental Medicine，2006，203（4）：883-895.

[14] Buchbinder E I，Desai A.CTLA-4 and PD-1 Pathways：Similarities，Differences，and Implications of Their Inhibition[J].American Journal of Clinical Oncology，2016，39（1）：98-106.

[15]李漢忠，張玉石，鄭國洋.腫瘤免疫治療：回顧與展望[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2018，9（4）：289-294.

[16]陳勇偉，王堅(jiān).腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（9）：161-165.

[17]劉建成，馬潔.腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2014，41（6）：518-521.

[18] Tran E，Robbins P F，Lu Y C，et al.T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer[J].New England Journal of Medicine，2016，375（23）：2255-2262.

[19] Beatriz M，Carreno V，Magrini M，et al.Cancer immunotherapy：A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells[J].Science，2015，348（6236）：803-808.

[20] Schmeel F C，Schmeel L C，Gast S M，et al.Adoptive Immunotherapy Strategies with Cytokine-Induced Killer（CIK） Cells in the Treatment of Hematological Malignancies[J].International Journal of Molecular Sciences，2014，15（8）：14632-14648.

[21] Riddell S R，Sommermeyer D，Berger C，et al.Adoptive Therapy With Chimeric Antigen Re0eptor-Modified T Cells of Defined Subset Composition[J].The Cancer Journal，2014，20（2）：141-144.

[22] Courtney Humphries.Adoptive cell therapy：Honing that killer instinct[J].Nature，2013，504（7480）：S13-S15.

[23] Giuroiu I，Weber J.Novel Checkpoints and Cosignaling Molecules in Cancer Immunotherapy[J].The Cancer Journal，2017，23（1）：23-31.

[24]衛(wèi)麗，馬萍.腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)研究現(xiàn)狀[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（5）：395-400.

[25]司春楓，魯美鈺，周玲，等.腫瘤疫苗免疫策略研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（15）：2478-2482.

（收稿日期：2019-03-28） （本文編輯：郎序瑩）