早產(chǎn)兒和足月兒化膿性腦膜炎臨床回顧分析

林芳芳　林水娣　蔡文紅

【摘要】 目的：探討足月兒、早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及出院時(shí)情況，認(rèn)識(shí)兩組不同胎齡新生兒化膿性腦膜炎的臨床特點(diǎn)，為臨床診療提供依據(jù)。方法：回顧分析2017年6月-2018年2月福建省婦幼保健院新生兒科176例新生兒化膿性腦膜炎患兒的臨床資料，按胎齡分為足月兒組、早產(chǎn)兒組，研究兩組患兒發(fā)病原因、主要臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查（腦電圖、頭顱彩色普勒超聲、CT、MRI）、并評(píng)估其出院時(shí)情況。

結(jié)果：早產(chǎn)兒35例，足月兒141例。早產(chǎn)兒組母產(chǎn)前胎膜早破發(fā)生率高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）。早產(chǎn)兒組發(fā)病時(shí)間為第8.0（1.0，14.0）天，足月兒組發(fā)病時(shí)間為第13.0（7.0，20.0）天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。早產(chǎn)兒組發(fā)熱、驚厥、氣促發(fā)生率分別為34.3%、0、54.3%，足月兒組分別為79.4%、14.9%、9.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001、=0.015、<0.001）。早產(chǎn)兒組腦脊液蛋白結(jié)果明顯高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），早產(chǎn)兒組顱腦影像學(xué)結(jié)果陽性率明顯高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011）。早產(chǎn)兒組抗感染療程明顯長于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）;兩組出院時(shí)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.808）。結(jié)論：與足月兒感染化膿性腦膜炎相比，早產(chǎn)兒的發(fā)病時(shí)間更早，住院時(shí)間及抗感染療程更長，臨床表現(xiàn)更不典型，腦脊液蛋白數(shù)更高，顱腦影像學(xué)結(jié)果陽性率更高。

【關(guān)鍵詞】 化膿性腦膜炎; 新生兒; 早產(chǎn)兒; 足月兒

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.22.017 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）22-00-04

【Abstract】 Objective：To investigate the pathogenic factors，clinical manifestations and discharge conditions of purulent meningitis in full-term infants and preterm infants，and to understand the clinical characteristics of purulent meningitis in neonates of different gestational ages in two groups，so as to provide basis for clinical diagnosis and treatment.Method：From June 2017 to February 2018，176 neonates with purulent meningitis in neonatal department of Fujian Maternal and Child Health Hospital were retrospectively analyzed.They were divided into two groups according to gestational age：full-term infants group and premature infants group.The pathogenesis factors，main clinical manifestations，relevart checks such as EEG，cranial color Doppler ultrasound，CT，MRI results and the short-term prognosis according to discharge status were studied between two groups.Result：There were 35 premature infants and 141 full-term infants.The incidence of premature rupture of fetal membranes in the premature infant group was higher than that in the full-term infant group，and the difference was statistically significant（P=0.020）.The onset time of premature infants was the 8.1（1.0，14.0）days，and that of full-term infants was the 13.0（7.0，20.0） days，the difference was statistically significant（P=0.007）.The incidence of fever，convulsion and shortness of breath was 34.3%，0 and 54.3% in the premature group.The incidence of fever，convulsion and breathlessness was 79.4%，14.9% and 9.9% in the full month group，and the differences were statistically significant（P<0.001，=0.015，<0.001）.The CSF protein results of the premature infants group were significantly higher than those of the full-term infants group，with statistically significant difference（P=0.001），while the positive rate of the craniocerebral imaging results of the premature infants group was significantly higher than that of the full-term infants group，with statistically significant difference（P=0.011）.The duration of anti-infection treatment in the premature infant group was significantly longer than that in full-term infants，and the difference was statistically significant（P=0.029）.There was no significant difference between the two groups at discharge（P=0.808）.Conclusion：Compared with full-term infants with purulent meningitis，premature infants had earlier onset time，longer hospital stay and anti-infection course，more atypical clinical manifestations，higher cerebrospinal fluid protein number，and higher positive rate of brain imaging results.

【Key words】 Suppurative meningitis; Newborn; Premature infants; Full-term infants

First-authors address：Fujian Provincial Maternity and Childrens Hospital，F(xiàn)uzhou 350001，China

因新生兒的免疫功能弱，血腦屏障發(fā)育不完善，新生兒敗血癥是其常見疾病之一，有研究表明新生兒敗血癥中有1/4會(huì)合并細(xì)菌性腦膜炎，其發(fā)病率占活產(chǎn)兒的0.2%～1%，在早產(chǎn)兒人群中更高達(dá)3%[1]。嚴(yán)重新生兒細(xì)菌性腦膜炎如未及時(shí)診斷治療，可造成死亡或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1-2]。且盡管醫(yī)療水平不斷發(fā)展，幸存者后遺癥率仍高達(dá)40%～50%，顱腦損傷等后遺癥發(fā)生率仍居高不下，對(duì)家庭及社會(huì)造成較為嚴(yán)重影響。本研究回顧性分析不同胎齡的新生兒化膿性腦膜炎的臨床資料，對(duì)比早產(chǎn)兒和足月兒患兒的發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)及近期預(yù)后，以協(xié)助臨床醫(yī)師更好診斷、治療及預(yù)防，并盡量減低其后遺癥發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2017年6月-2018年2月福建省婦幼保健院新生兒科176例新生兒化膿性腦膜炎患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年人民衛(wèi)生出版社出版的《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版中細(xì)菌性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在感染的臨床癥狀及體征，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)+CRP及腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)等結(jié)果符合細(xì)菌性腦膜炎的診斷，和或腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：非新生兒期發(fā)?。ㄗ阍聝?28 d或早產(chǎn)兒糾正胎齡>40周），有嚴(yán)重先天性發(fā)育畸形、染色體疾病、遺傳代謝性疾病者，臨床資料不完整，影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的患兒。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)關(guān)鍵詞篩查出2017年6月1日-2018年2月1日福建省婦幼保健院新生兒科收治的新生兒化膿性腦膜炎患兒住院期間電子病歷資料，提取原始數(shù)據(jù)，對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)，具體包括：（1）患兒母親圍產(chǎn)期資料：產(chǎn)前感染、生產(chǎn)方式、胎膜早破等情況;（2）患兒情況：出生胎齡、性別、出生體重、窒息、發(fā)病日齡等情況;（3）患兒臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、驚厥、氣促、納差、黃疸、合并敗血癥等;（4）患兒神經(jīng)系統(tǒng)體征：激惹、肌張力異常、擁抱反射異常等情況;（5）患兒的輔助檢查結(jié)果：包括血白細(xì)胞計(jì)數(shù)+CRP，血培養(yǎng)，腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)，腦電圖，頭顱彩超和/或頭顱CT和/或頭顱MRI的結(jié)果;（6）患兒近期預(yù)后：住院時(shí)間長短、出院轉(zhuǎn)歸等情況，其中出院轉(zhuǎn)歸情況包括，治愈出院（臨床癥狀消失、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)+CRP及腦脊液常規(guī)、生化均正常，血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)陰性）、好轉(zhuǎn)出院（臨床癥狀消失、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)+CRP正常，血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液常規(guī)、生化好轉(zhuǎn)但未完全正常）、自動(dòng)出院（臨床癥狀好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)但未完全正常，或伴合并癥未愈）、放棄治療后死亡或住院死亡（住院期間死亡或出院24 h后死亡）。資料收集完畢后錄入電腦，建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間對(duì)比使用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位間距M（P25，P75）表示，組間對(duì)比采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和（Z）檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料分析

研究期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)患兒共176例。根據(jù)胎齡分為早產(chǎn)兒組和足月兒組，其中35例為早產(chǎn)兒，141例為足月兒。早產(chǎn)兒組男21例，女14例，出生胎齡（229.29±20.61）d，出生體重（2.16±0.89）kg;足月兒組男95例，女46例，出生胎齡（274.00±8.01）d，出生體重（3.26±0.41）kg，兩組男性患兒所占比例均高于女性，但組間性別對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.679，P=0.410）。

2.2 圍產(chǎn)期資料及分析

早產(chǎn)兒組和足月兒組母親產(chǎn)前發(fā)熱、小于胎齡兒、出生羊水污染、分娩方式及出生窒息史方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.479、0.660、0.366、0.780、0.401）。而早產(chǎn)兒組中共有13例（37.1%）母親產(chǎn)前存在胎膜早破，足月兒組共有17例（12.1%）母產(chǎn)前存在胎膜早破，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020），見表1。

2.3 臨床表現(xiàn)及體征對(duì)比

足月兒組發(fā)熱、驚厥發(fā)病率高于早產(chǎn)兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001、=0.015），而早產(chǎn)兒組氣促、呼吸暫停發(fā)生率高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001、=0.007）;兩組納少、黃疸、激惹、青紫及合并敗血癥、合并DIC發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.592、0.313、0.177、0.079、0.636、0.060）;兩組顱內(nèi)壓異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.488），原始反射及肌張力異常發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001、=0.001）;兩組發(fā)病時(shí)間及住院總時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007、<0.001），見表2。

2.4 輔助檢查對(duì)比

早產(chǎn)兒組和足月兒組血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、腦脊液有核細(xì)胞數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.229、0.188、0.401）;兩組腦脊液蛋白結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）;早產(chǎn)兒組血培養(yǎng)陽性率為28.6%，足月兒組為17.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.120）;早產(chǎn)兒組12例完成腦電圖檢查，其中陽性率為58.3%（7/12），足月兒組有96例完成腦電圖檢查，其中陽性率為41.7%（40/96），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）;早產(chǎn)兒組有1例未行顱腦影像學(xué)檢查（頭顱彩超/頭顱CT/頭顱MRI），足月兒組共有8例未行顱腦影像學(xué)檢查，其中早產(chǎn)兒組腦室內(nèi)出血為8例（22.9%），足月兒組為19例（13.5%），早產(chǎn)兒組腦積水4例（11.4%），足月兒組2例（1.4%），早產(chǎn)兒組硬膜下積液1例（2.9%），足月兒組3例（2.1%），早產(chǎn)兒組腦積水發(fā)生率高于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），見表3。

2.5 抗感染療程及近期預(yù)后

早產(chǎn)兒組抗感染療程明顯長于足月兒組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），而兩組出院時(shí)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.808），見表4。

3 討論

新生兒是細(xì)菌性腦膜炎的好發(fā)人群，全球新生兒細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生率為0.22‰～6.1‰[3]，腦損傷等后遺癥發(fā)生率高，臨床癥狀及體征不典型，特別是早產(chǎn)兒。

本回顧研究中，早產(chǎn)兒組和足月兒組從性別上兩組雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組中男性發(fā)病率均明顯女性，此結(jié)果與我國一項(xiàng)北方地區(qū)的多中心研究結(jié)果提示腦膜炎中男嬰患兒的比例高于女嬰兒的報(bào)道一致[4]。同時(shí)早產(chǎn)兒組中母親產(chǎn)前存胎膜早破的比例明顯高于足月兒組，可能與早產(chǎn)兒免疫功能較弱有關(guān)。從發(fā)病時(shí)間上看，早產(chǎn)兒組的發(fā)病時(shí)間早于足月兒組，可能也與早產(chǎn)兒免疫功能低，易合并宮內(nèi)感染有關(guān)。

新生兒化膿性腦膜炎的早期臨床癥狀不典型，與新生兒敗血癥癥狀相似[5-6]。此次研究發(fā)現(xiàn)化膿性腦膜炎以發(fā)熱、黃疸為常見表現(xiàn)，且以發(fā)熱最常見，神經(jīng)系統(tǒng)受累征象并不明顯，這同今年發(fā)表的一篇研究未使用抗生素前新生兒腦脊液的特征結(jié)果相符[7]，故如考慮敗血癥，應(yīng)引起重視，密切觀察并及時(shí)完善腰椎穿刺明確診斷。在本研究中早產(chǎn)兒組中出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥比例明顯低于足月兒組，相關(guān)研究表明早產(chǎn)兒免疫功能較弱，對(duì)細(xì)菌或病毒的殺傷和清除能力不足，從母乳獲得的免疫球蛋白較少，對(duì)感染的抵抗力弱，不易出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)[8]，同時(shí)也有報(bào)道認(rèn)為這與早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及體溫調(diào)整中樞發(fā)育不成熟，神經(jīng)傳導(dǎo)更為放散，不易出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥表現(xiàn)，但早產(chǎn)兒組氣促、呼吸暫停發(fā)生率高于足月兒組，說明早產(chǎn)兒感染常以氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀為表現(xiàn)，故早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎感染的臨床表現(xiàn)更不典型，應(yīng)細(xì)致觀察，避免漏診、誤診，同時(shí)考慮與早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不成熟，發(fā)生顱內(nèi)感染更易合并呼吸系統(tǒng)癥狀，在臨床上需加強(qiáng)化膿性腦膜炎的早產(chǎn)兒呼吸支持。

本研究中早產(chǎn)兒組和足月兒組在血白細(xì)胞計(jì)數(shù)+CRP、腦脊液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)上兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于新生兒血腦屏障弱，如出現(xiàn)血液感染，極易合并化膿性腦膜炎，而腦脊液檢查是確診新生兒化膿性腦膜炎的重要依據(jù)，但腦脊液培養(yǎng)受多種因素影響，陽性率不高[9-10]，故為提高診斷陽性率，應(yīng)爭取在抗生素應(yīng) 用前盡早進(jìn)行腦脊液檢查。本研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒組在腦脊液蛋白明顯高于足月兒組，研究表明腦脊液蛋白可作為診斷化膿性腦膜炎的對(duì)立因素，也對(duì)化膿性腦膜炎的不良預(yù)后也起重要預(yù)示作用，考慮與早產(chǎn)兒血腦屏障弱有關(guān)[11-13]，結(jié)合早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎臨床癥狀更不典型，故對(duì)早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎應(yīng)更加引起重視，及早腰穿明確診斷，積極治療。在病原菌上，早產(chǎn)兒組血培養(yǎng)中肺炎克雷伯菌5例，大腸埃希菌2例，未發(fā)現(xiàn)無乳鏈球菌，足月兒組中無乳鏈球菌11例，大腸埃希菌5例，這與我國南方地區(qū)一項(xiàng)多中心研究所示，南方部分地區(qū)新生兒細(xì)菌性腦膜炎最常見的細(xì)菌為無乳鏈球菌相符[5]。由于結(jié)果顯示早產(chǎn)兒組和足月兒組在感染菌譜上有明顯不同，這與上海市兒童醫(yī)院的一項(xiàng)關(guān)于腦脊液檢查在早產(chǎn)兒及足月兒細(xì)菌性腦膜炎的診斷價(jià)值的研究結(jié)果相似，早產(chǎn)兒腦脊液培養(yǎng)常見為肺炎克雷伯菌，而足月兒以無乳鏈球菌和大腸埃希菌多見[12]。為臨床上培養(yǎng)及藥敏結(jié)果檢出前選擇抗生素提供參考依據(jù)。腦脊液檢查是確診新生兒化膿性腦膜炎的重要依據(jù)，但腦脊液培養(yǎng)受多種因素影響，陽性率不高[10]，故為提高診斷陽性率，應(yīng)爭取在抗生素應(yīng)用前盡早進(jìn)行腦脊液檢查。

本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒組在腦電圖方面檢出異常的明顯高于早產(chǎn)兒。早產(chǎn)兒組發(fā)生腦室內(nèi)出血及腦積水發(fā)生率高于足月兒組，但該結(jié)果需考慮早產(chǎn)兒顱腦發(fā)育不成熟，同時(shí)由于顱腦血管壓力調(diào)節(jié)較差，易合并顱內(nèi)出血等因素影響。

治療上，筆者科室對(duì)考慮化膿性腦膜炎的新生兒采取盡可能早的經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素（爭取入院1 h內(nèi)使用），這同Nicole等[8]《2014 CPS加拿大超過1月齡疑似和確診細(xì)菌性腦膜炎兒童患者的管理指南》相近似。在此次研究中，兩組在治療療程上，早產(chǎn)兒組明顯長于足月兒組，這考慮也與早產(chǎn)兒免疫功能弱有關(guān)。從出院時(shí)情況上看兩組在治愈、好轉(zhuǎn)等發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但基于新生兒化膿性腦膜炎常合并不同程度后遺癥，故應(yīng)加強(qiáng)出院后神經(jīng)行為發(fā)育隨訪、評(píng)估，了解其長期預(yù)后，早期干預(yù)，減少家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)兒童健康。

綜上所述，早產(chǎn)兒組與足月兒組相比，其發(fā)病時(shí)間更早，臨床表現(xiàn)更不典型，更易合并呼吸系統(tǒng)癥狀，病原菌檢出有明顯區(qū)別，腦室內(nèi)出血及腦積水發(fā)生率更高，住院時(shí)間及抗感染療程更長，臨床上在診斷、治療上應(yīng)有所區(qū)別。

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（收稿日期：2019-06-04） （本文編輯：馬竹君）