乳腺癌鉬靶、MRI征象與分子分型的相關(guān)性分析

王婷婷，周娟，田寧，殷惠，趙建秀，盛復庚*

乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤，近年發(fā)病率一直呈上升趨勢[1]。根據(jù)腫瘤細胞表面受體的表達分為4種分子亞型，亞型間的生物學行為與治療敏感性有明顯差異[2]，準確的亞型診斷對患者的預(yù)后具有重要意義。鉬靶對微小鈣化的檢出較為敏感，MRI可顯示腫瘤的整體形態(tài)和血流動力特征，這兩種檢查有互補性，聯(lián)合應(yīng)用可提高影像檢查的臨床價值。本研究旨在分析各亞型乳腺癌的鉬靶與MRI征象，探討其與分子亞型間的關(guān)系，提高對乳腺癌影像征象的認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年1月至2017年12月就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心南院區(qū)的175例乳腺癌患者的鉬靶和乳腺MRI資料，所有病例均經(jīng)細針穿刺或手術(shù)取得病理組織而確診，所有入組患者在影像學檢查前未接受抗腫瘤藥物治療。本研究已獲得解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會的批準。

175例乳腺癌患者均為女性，年齡23～80歲，中位年齡51歲。原位癌14例、浸潤性癌115例、混合性癌41例、其他病理類型5例。Luminal A型55例(31.4%)；Luminal B型共71例(40.6%)，其中B1型51例(29.1%)，B2型20例(11.4%)；HER-2陽性型25例(14.3%)；三陰型24例(13.7%)。由于Luminal B1型與Luminal A型的臨床特征相似，Luminal B2型有HER-2的過表達，分析影像征象時將Luminal A型與Luminal B1型歸為激素受體陽性HER-2陰性型，Luminal B2型與HER-2陽性型歸為HER-2過表達型，此分類與臨床治療考慮一致。其他基本情況見表1，病灶長徑以MRI測量的最長徑為準，平均長徑為(2.82±1.43) cm。

1.2 設(shè)備與方法

乳房X線攝影采用Hologic公司的Selenia乳腺機?；颊呷×⑽唬瑪z取雙側(cè)乳房頭尾位和內(nèi)外側(cè)斜位片，必要時行局部加壓點片。

MRI檢查用Siemens公司1.5 T Espree Pink MRI掃描系統(tǒng)，配備乳腺專用8通道相控陣表面線圈。患者取俯臥位，雙側(cè)乳房自然懸垂于乳腺專用線圈內(nèi)。先行雙側(cè)乳房MRI平掃：①軸位T1WI：TR/TE=8.7/4.7 ms，層厚1.1 mm；②軸位T2WI+脂肪飽和(fat saturation，F(xiàn)S)：TR/TE=2900/60 ms，層厚4.0 mm；③矢狀位T2WI+FS：TR/TE=2900/60 ms，層厚4.0 mm。然后進行動態(tài)增強掃描(1+6)，采用快速小角度激發(fā)三維成像(3D-FLASH)序列加脂肪飽和的軸位T1WI：TR/TE=4.53/1.66 ms，層厚1.1 mm。注射對比劑前先平掃1次，結(jié)束后立即用高壓注射器以2.0 mL/s的速度注射對比劑釓噴酸葡甲胺(Gd-DTPA 0.1 mmL/kg)，繼而以相同的速度注入30 mL生理鹽水以沖洗導管，第25 s開始增強掃描，連續(xù)掃描6次，每次持續(xù)時間70 s，總掃描時間8 min 10 s，掃描同時進行數(shù)字減影。掃描范圍包括雙側(cè)乳腺組織，同水平胸廓前部和雙側(cè)腋窩。

1.3 影像學表現(xiàn)評價

由從事放射診斷工作的兩位醫(yī)師分別進行閱片，根據(jù)美國放射學乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(ACR BIRADS)確定乳腺癌的鉬靶和MRI征象，包括病灶位置、大小、形態(tài)、邊緣及強化特征等。意見不統(tǒng)一時由兩位醫(yī)師討論協(xié)商后達成一致。

時間-信號強度曲線(time intensity curve，TIC)：選擇病變強化最明顯區(qū)作為感興趣區(qū)(region of interest，ROI)繪制TIC，并分為Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型，多點選擇，以最可疑分型為準。

1.4 免疫組化與分子分型

組織標本經(jīng)福爾馬林液固定后石蠟包埋切片，用常規(guī)免疫組化SP法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)和Ki-67的表達情況。ER和PR的判斷指標為：≥10%的腫瘤細胞核染色為陽性，＜10%的為陰性。HER-2的判斷標準為：(-)和(+)判定為HER-2陰性，(+++)為HER-2陽性，(++)需進一步行FISH法檢測，基因擴增者定義為陽性，反之為陰性。以2013年St.Gallen國際乳癌會議共識為標準將乳腺癌分為4種分子亞型[3](見表2)。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差或中位數(shù)及范圍表述，定性資料用卡方檢驗和Fisher確切概率法分析，用交叉列聯(lián)表分析相關(guān)性，根據(jù)列聯(lián)系數(shù)(contingency coefficient，C)判斷[4]，判斷標準為：C＜0.4為低度相關(guān)，0.4≤C＜0.7為中度相關(guān)，C≥0.7為高度相關(guān)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌鉬靶表現(xiàn)

表1 不同分子亞型乳腺癌患者的基本特征Tab. 1 Basic characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes

表2 乳腺癌的分子分型判定 Tab. 2 Molecular classification of breast cancer

鉬靶圖像上，乳腺癌多表現(xiàn)為形狀不規(guī)則、邊緣分葉與毛刺或邊界模糊的高密度腫塊，多伴有局部相關(guān)征象，部分病灶僅表現(xiàn)為局灶性不對稱，少數(shù)病灶表現(xiàn)為卵圓形或圓形、邊界清晰的腫塊。本研究中有39.4%的乳腺癌伴有鈣化，其中最常見的鈣化類型為細小多形性鈣化。極少數(shù)的病灶在鉬靶圖像上無任何陽性征象(7.4%)，這部分患者若僅接受鉬靶檢查可能會漏診。

圖1 女，51歲，左乳Luminal A型乳腺癌。A：腫塊形態(tài)不規(guī)則，邊緣分葉、毛刺；B～D：MRI平掃呈長T1長T2信號；E：DWI呈高信號；F：對比增強后明顯不均勻強化；G：Ⅲ型曲線；H：病理切片示浸潤性癌伴導管內(nèi)癌 Fig. 1 Female, 51 years old, Luminal A breast cancer in the left breast. A: Irregular, lobulated and spiculated mass in the left breast; B—D: MR plain scan showed long T1 and long T2 signal; E: DWI showed high signal; F: Obviously heterogeneous enhancement after contrast enhancement; G: Time-signal intensity curve was type Ⅲ; H: Pathology showed invasive carcinoma with intraductal carcinoma of the left breast.

圖2 女，51歲，左乳HER-2陽性型乳腺癌。A：病變形態(tài)不規(guī)則，邊界模糊，內(nèi)見細小多形性鈣化；B～D：TIWI呈低信號、T2WI呈不均勻高信號；E：DWI呈高信號；F：增強掃描明顯不均勻強化；G：Ⅲ型曲線；H：病理示高級別導管內(nèi)癌，局部間質(zhì)浸潤Fig. 2 Female, 51 years old, HER-2 overexpression breast cancer in the left breast. Irregular and indistinct mass of the left breast lesions, with fine pleomorphic calcification (A), low signal in T1WI (B), heterogeneous high signal in T2WI (C, D), high signal in DWI (E), signifcantly heterogeneous enhancement after contrast enhancement (F), TIC curve was type Ⅲ (G), pathological findings of high-grade intraductal carcinoma of the left breast with local interstitial infiltration (H).

2.2 乳腺癌MRI表現(xiàn)

本研究中，非腫塊樣強化病變37例，腫塊樣病變138例。MRI上多數(shù)乳腺癌表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊緣不清晰的腫塊，部分表現(xiàn)為邊緣清晰的卵圓形或圓形腫塊，少數(shù)呈現(xiàn)為段樣或區(qū)域分布的非腫塊樣強化病變。增強掃描多數(shù)病灶有明顯的不均勻強化，部分腫塊呈邊緣強化，少數(shù)病變強化相對均勻，TIC多呈Ⅲ型，少數(shù)呈Ⅱ型或Ⅰ型。多數(shù)患者有患側(cè)乳頭凹陷、皮膚增厚、腋窩淋巴結(jié)腫大等改變，部分患者僅有患側(cè)乳房血管的增多與增粗。

圖3 女，52歲，右乳三陰型乳腺癌。A：右乳腫塊呈卵圓形，邊緣清晰；B：T1WI呈低信號；C、D：T2WI呈不均勻高信號；E：DWI呈高信號；F：增強掃描腫塊邊緣明顯強化；G：TIC為Ⅲ型；H：病理示高級別浸潤性癌Fig. 3 Female, 52 years old, triple negative breast cancer in the right breast. A: Oval and circumscribed mass in the right breast; B: T1WI showed low signal; C, D: T2WI showed heterogeneous high signal; E: High signal in DWI; F: Rim enhancement after contrast enhancement; G: TIC curve was type Ⅲ; H: Pathology showed high-grade invasive carcinoma.

表3 不同分子亞型乳腺癌的影像征象分析Tab.3 Imaging features’ analysis of breast cancer with different molecular subtypes

2.3 乳腺癌分子亞型與鉬靶、MRI征象的相關(guān)分析

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，Luminal B型和HER-2陽性型乳腺癌在診斷時多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而Luminal A型和三陰型乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對低，差異有統(tǒng)計學意義(C=0.290，P＜0.05)。HER-2過表達型乳腺癌多伴有鈣化，且多數(shù)為細小多形性或細線分支狀鈣化，激素受體陽性HER-2陰性型與三陰型乳腺癌的可疑鈣化率較低，鈣化類型與分子亞型中度相關(guān)(C=0.443，P＜0.05)。在乳腺MRI上，三陰型乳腺癌以邊緣強化腫塊為主，其他亞型以不均質(zhì)強化為主，腫塊內(nèi)部強化方式與分子亞型低度相關(guān)(C=0.354，P＜0.05)，見表3。其他影像征象與分子亞型無顯著相關(guān)性，組間差異無統(tǒng)計學意義。

總的來說，激素受體陽性HER-2陰性型乳腺癌多為形態(tài)不規(guī)則、邊緣毛刺與分葉或邊界模糊、不均質(zhì)強化的腫塊(圖1)，TIC呈Ⅲ型，其中Luminal B型乳腺癌多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。HER-2過表達型乳腺癌形態(tài)多不規(guī)則、邊界模糊、內(nèi)部強化多不均勻(圖2)，強化曲線為Ⅲ型，多見鈣化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。三陰型乳腺癌多呈現(xiàn)為不規(guī)則形狀、邊界模糊、邊緣強化的腫塊(圖3)，Ⅲ型曲線，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和鈣化少見。

3 討論

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，根據(jù)腫瘤細胞的基因表達情況可分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型和三陰型等，各亞型乳腺癌的比例在不同研究中存在一定差異[5-6]。本研究中Luminal A型55例(31.4%)，Luminal B型71例(40.6%)，相較于先前的研究Luminal A型比例增高，Luminal B型占比減少，可能是采用的分型標準不同所致，先前的研究主要采用2011年St.Gallen國際乳癌會議共識[7]標準，本研究采用的是2013年St.Gallen國際乳癌會議共識標準。本研究中乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為42.2%，Luminal B型和HER-2陽性型乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，三陰型乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例與文獻報道一致[8]，這可能與Luminal B型與HER-2陽性型乳腺癌的侵襲性較高有關(guān)。

近年來，對乳腺癌的影像征象與其分子亞型相關(guān)性的研究不少，但各研究獲得的結(jié)論并不統(tǒng)一[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)鈣化與腫塊內(nèi)部強化模式在各亞型間的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。HER-2過表達型乳腺癌的鈣化率最高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也最高，與O'Grady S等[12]提出的鈣化與HER-2過表達存在強聯(lián)系、鈣化患者的淋巴結(jié)受侵率增加相符[13-14]，這可能與腫瘤組織內(nèi)堿性磷酸酶和基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加、環(huán)氧合酶-2高表達以及細胞內(nèi)外鈣離子的增加導致增殖與遷移信號通路的激活有關(guān)[15]。本研究中三陰型乳腺癌以邊緣強化為主，其他亞型乳腺癌以不均質(zhì)強化為主，與Jeh等[16]的研究基本一致，可能與三陰型腫瘤的生長速度較快、分化減少、中央壞死及纖維化有關(guān)。

本研究存在一定局限性。首先，本研究所納入的樣本量相對偏少，各亞型病例數(shù)相差較大，一些描述性特征由于例數(shù)太少不得不合并分析，導致影像征象中只有鈣化與腫塊內(nèi)部強化模式在各亞型間存在統(tǒng)計差異。其次，本研究中部分病例的病理樣本來自細針穿刺活檢，組織樣本量少，不能完全反映腫瘤的異質(zhì)性與復雜性，免疫組化結(jié)果可能不準確。

綜上，不同亞型乳腺癌的鉬靶和MRI表型不同，部分影像征象與分子亞型間有一定關(guān)系，聯(lián)合應(yīng)用乳房X線攝影和MRI可初步判斷乳腺癌的分子亞型，提高了影像學檢查的臨床價值，對乳腺癌的亞型診斷及個體化治療方案的選擇有參考意義。

利益沖突：無。