喹諾酮類及頭孢類抗生素致某醫(yī)院老年患者急性藥物性肝損傷的因素分析

張延霞，張延紅，張增紅，劉洪霞

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）即患者使用一種或多種藥物后，因其藥物本身或其代謝產物導致不同程度的肝損害癥狀，臨床表現(xiàn)主要可分為急性與慢性兩種［1］。DILI是最常見和最嚴重的藥品不良反應之一，重者可導致急性肝衰竭（acute hepatic failure，ALF）甚至死亡［2］。 老年藥物性肝損害一般指年齡超過65歲的患者，年齡越大發(fā)病率越高，在老年肝病中可達20%以上［3］。該研究對筆者所在醫(yī)院干部病房近6年來應用靜脈滴注喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者所發(fā)生藥物性肝損傷的主要因素進行回顧性分析，以期引起人們重視靜脈應用喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者治療前及治療中的評估，減少DILI的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年12月—2018年12月筆者所在醫(yī)院干部病房所有住院應用喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者病歷資料，排除合并有嚴重心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等基礎疾病的患者，治療前肝功能正常，共有794例符合入組標準。

1.2 方法記錄794例患者一般資料、現(xiàn)病史、既往病史、個人病史、用藥過程、臨床表現(xiàn)及輔助檢查結果等。其中，男683例，女111例；年齡≥80歲（80～98 歲），平均（86.3±7.2）歲；有肺部感染 541 例，泌尿系感染192例，蜂窩織炎61例；精神良好461例，精神不振369例；應用喹諾酮類藥物治療367例，頭孢類藥427例；合并營養(yǎng)不良292例，無營養(yǎng)不良502例；認知障礙328例，無認知障礙466例。將患者分為藥物性肝損傷組（43例）和肝功能正常組 （751例），對其進行單因素分析和多因素條件Logistic回歸分析。

1.3 診斷標準肺部感染、泌尿系感染、蜂窩織炎的診斷參照相關診斷標準?？股厮翫ILI診斷標準［4］：（1）有應用抗生素藥物史；（2）治療前肝功能包括血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）正常；（3）有肝損害的癥狀及體征；（4）血清學檢查顯示肝功能異常；（5）除外其他原因的所致的肝損害。營養(yǎng)不良診斷標準：治療前BMI<18.5 kg/m2，白蛋白<35 g/L［4］。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，單因素分析各個因素與肝功能損傷之間的關系，再將有意義的指標進行Logistic回歸分析，以比值比（AOR）和 95%置信區(qū)間（CI）作為效應指標，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

統(tǒng)計分析結果顯示，患者的年齡、性別、精神和基礎疾病對喹諾酮類和頭孢類抗生素治療后引起的DILI無影響，而乙肝病毒攜帶、認知障礙、喹諾酮類抗生素及營養(yǎng)不良與抗生素治療后引起的DILI密切相關（P<0.05）。 見表1。

將單因素分析結果中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，輸出結果顯示乙肝病毒攜帶、喹諾酮類抗生素及營養(yǎng)不良均為抗生素致DILI的危險因素，且均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表1 影響肝功能的單因素分析

表2 影響肝功能的Logistic回歸分析表

3 討 論

老年人被認為是DILI高發(fā)群體，因此隨著我國老年化上升趨勢［5］，DILI的發(fā)病率也逐漸升高。其原因分析為［6］，隨著齡增加，患者肝臟體積與血流量降低，肝臟內細胞色素P450活性下降，影響機體對藥物代謝的功能［7］，導致了老年人 DILI的易感性增加。年齡對藥物的藥代動力學影響較大，血流量的減少導致藥物從微血管向肝細胞的彌散能力下降「8］，此外，老年人多患有多種慢性疾病，需長期服用多種藥物治療，因而老年藥物性肝損害較為常見。隨著我國老齡化的到來，老年人感染性疾病特別是肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)病率增高，在應用抗生素治療后所發(fā)生的DILI病例亦明顯增多。該文通過對應用喹諾酮類和頭孢類抗生素所致DILI的常見因素進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶、喹諾酮類藥物及營養(yǎng)不良是影響抗生素所致DILI的主要因素。

乙型肝炎在我國是常見病和多發(fā)病，乙肝病毒攜帶者有不同程度的細胞免疫功能下降，應用抗生素后更容易發(fā)生肝功能損害，這是因為90%以上的網狀內皮細胞來源于肝臟，對于清除炎性因子、細菌和內毒素非常重要，乙肝病毒攜帶者肝臟清除能力下降［9］，在接受抗生素治療后，抗生素在肝內的分布和清除能力下降，容易發(fā)生DILI。研究表明，HBV感染者應用抗生素治療，DILI發(fā)生率顯著高于非HBV感染者，且發(fā)生中重度肝損傷的比例顯著高于非HBV感染者［10］，該研究結果亦顯示乙肝病毒攜帶是影響喹諾酮類、頭孢類抗生素所致DILI的主要因素，與以上相同。因此，對于HBV感染患者，應盡量避免使用喹諾酮類抗生素，并且在治療中要注意監(jiān)測肝功能、腎功能、尿常規(guī)等。

國內外資料顯示［11，12］，左氧氟沙星常見的不良反應為皮疹、消化道癥狀等，根據(jù)監(jiān)測 ADR上報的有關左氧氟沙星所致的不良反應進行統(tǒng)計，左氧氟沙星的不良反應發(fā)生率較高。與該研究結果相符，即喹諾酮類抗生素是發(fā)生DILI的危險因素之一，發(fā)生機制尚不完全明確，可能是通過藥物及其代謝產物直接干擾肝細胞脫氫酶，抑制脫氫作用而產生自由基，最重要的是細胞色素cYP450酶活性下降，影響了肝細胞的正常代謝，造成細胞毒性導致肝細胞的直接損害［13，14］；另外考慮與藥物過敏有關。 因此，老年患者靜脈滴注喹諾酮類頭孢類抗生素所致DILI主要考慮與老年患者患有多種基礎疾病，應用了通過P450進行代謝的藥物，其代謝產物容易具有細胞毒性，肝細胞膜的完整性和細胞膜上的Ca2+-ATP酶被破壞，造成肝細胞內外環(huán)境中Ca2+濃度失調，破壞了細胞穩(wěn)態(tài)，導致肝細胞損傷、凋亡進而細胞死亡。因此高齡患者在應用喹諾酮類抗生素時應給予高度重視，避免發(fā)生嚴重的肝臟損害引發(fā)重癥并發(fā)癥及其他臟器功能障礙。

高齡患者食欲缺乏，蛋白質攝入減少，其消化吸收能力亦減退，且基礎疾病容易導致蛋白質消耗明顯增加，因而發(fā)生營養(yǎng)不良白蛋白降低。研究表明，高齡患者合并蛋白質營養(yǎng)不良能明顯升高藥物性肝損害的發(fā)生率［15］，與該研究結果一致。其發(fā)生機制可能是：（1）白蛋白降低引起線粒體損傷，造成肝細胞水腫變性、肝細胞核膜及核仁外周染色體物質發(fā)生改變，引起核解體、細胞凋亡而發(fā)生肝損傷；（2）因白蛋白減少，機體通過代償大量消耗脂肪提供所需能量，而其中大部分代謝都要通過肝臟，因而加重肝臟負擔［16］。

總之，在靜脈應用喹諾酮類抗生素前，應該詳細了解患者的既往史，分析各種可能DILI的原因，提前干預，在治療過程中及時監(jiān)測，盡早發(fā)現(xiàn)并及時處理，減少藥物性肝損傷的發(fā)生。由于該研究患者來源及抗生素使用品種限制，未能進行多種類別抗生素的應用分析，僅對應用喹諾酮類和頭孢類抗生素的高齡患者進行了總結，研究結果對老年患者臨床應用抗生素具有重要的參考價值。