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    加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究*

    2019-10-22 03:06:42魏國(guó)利朱梁軍陳姍姍許春明胡鏡清霍介格
    關(guān)鍵詞:五物奧沙利桂枝

    馬 駿,魏國(guó)利,朱梁軍,陸 屸,李 丹,封 革,陳姍姍,許春明,胡鏡清,霍介格**

    (1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬淮安中醫(yī)院腫瘤科 淮安 223001;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科 南京 210028;3.江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 南京 210009;4.常熟市第一人民醫(yī)院腫瘤科 常熟 215500;5.南京市江北人民醫(yī)院腫瘤科 南京 210048;6.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院中醫(yī)科 上海 200438;7.南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 南通 226361;8.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所 北京 100700)

    化療導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是臨床常見的藥物劑量限制性不良反應(yīng),常導(dǎo)致患者未能按療程、劑量完成治療,導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。CIPN 發(fā)生率較高,在所有患者中大于60% ,長(zhǎng)期遭受CIPN 折磨的病人約有20% -30%[1]。奧沙利鉑為第3代鉑類,具有高效、低毒、且與順鉑無交叉耐藥等優(yōu)點(diǎn),在多種腫瘤領(lǐng)域被廣泛使用。對(duì)于使用奧沙利鉑化療的患者,發(fā)生奧沙利鉑導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性(Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)的幾率遠(yuǎn)高于其他藥物,有研究表明其發(fā)生率可達(dá)到76-90%[2,3]。OIPN的發(fā)生機(jī)制尚未明確,目前所有國(guó)家和地區(qū)的治療指南及專家共識(shí)均不推薦使用藥物進(jìn)行預(yù)防,因?yàn)樯形窗l(fā)現(xiàn)任何藥物有明確的防治效果,且部分藥物可能出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)甚至導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展,僅推薦出現(xiàn)疼痛癥狀時(shí)使用度洛西丁治療[4-6]。中醫(yī)藥防治OIPN 的臨床研究也日益增多,顯示出一定的臨床療效和優(yōu)勢(shì)。既往研究多將OIPN歸入中醫(yī)“血痹”范疇[7,8],加味黃芪桂枝五物配方顆粒為黃芪桂枝五物湯加用當(dāng)歸組成制成,黃芪桂枝五物湯為臨床血痹專用方,加用當(dāng)歸可有益氣溫經(jīng)、養(yǎng)血活血、和血通痹的功效。本課題進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床研究,從CIPN評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分及肌電圖檢測(cè)角度研究加味黃芪桂枝五物配方顆粒對(duì)OIPN的防治療效,為臨床使用提供高級(jí)別依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 病例選擇

    納入標(biāo)準(zhǔn):①所選入選病例必須符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[9]結(jié)腸癌篇的診斷標(biāo)準(zhǔn),必須要有病理學(xué)或者細(xì)胞學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí);②必須為結(jié)腸癌根治術(shù)后輔助化療的患者;體力狀況卡氏評(píng)分在60分以上者,預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月;③年齡大于等于18周歲、小于等于70周歲;④無嚴(yán)重心、腎、肝、肺或造血系統(tǒng)功能損害的患者;⑤自愿簽署知情同意書加并入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有任何等級(jí)的神經(jīng)病變,尤其是周圍神經(jīng)病變;②入組前3月內(nèi)接受可能導(dǎo)致CIPN的藥物,比如奧沙利鉑、順鉑、紫杉烷類或長(zhǎng)春花堿、阿帕替尼等藥物;③既往有二或者三度房室傳導(dǎo)阻滯的患者;④正在接受卡馬西平,苯妥英鈉,丙戊酸鈉,加巴噴丁,普瑞巴林,文拉法辛,去甲文拉法辛,米那普侖,度洛西汀,三環(huán)類抗抑郁藥;⑤精神病患者;⑥妊娠婦女。

    1.2 治療方法

    1.2.1 對(duì)照組化療聯(lián)合加味黃芪桂枝五物配方顆粒模擬劑

    ①mFOLFOX6方案:奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h以上(第1 d),LV 400 mg/m2靜脈滴注2 h以上(第1 d),5-Fu 400 mg/m2靜脈推注(第1 d),5-Fu 1200 mg/m2/d持續(xù)靜脈灌注2d(46 h內(nèi)總量2400 mg/m2),每2周重復(fù);

    ②Xelox 方案:奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注2 h以上(第1 d),口服希羅達(dá)1000 mg/m2,1 日2 次,d1-14。每3周重復(fù);

    ③中藥模擬劑:取每劑治療劑量5% 的生藥,加苦味劑、淀粉適量和食用色素,與治療顆粒劑包裝、口感、外觀均一致,劑量相同。每天2次,沖服,每次1袋。共服用6個(gè)月。

    1.2.2 試驗(yàn)組化療聯(lián)合加味黃芪桂枝五物配方顆粒

    ①化療方案及療程與對(duì)照組相同。

    ②加味黃芪桂枝五物配方顆粒,內(nèi)含生藥:黃芪20 g、桂枝10 g、白芍10 g、當(dāng)歸10 g、大棗10 g、生姜10 g,由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

    ③服用方法:加味黃芪桂枝五物配方顆粒1日1劑共2袋,早晚2次分服。所有入組患者服用6個(gè)月。

    1.2.3 分組方法

    分試驗(yàn)組(加味黃芪桂枝五物配方顆粒+化療)和安慰劑對(duì)照組(中藥模擬劑+化療),各32 例。采用雙盲單模擬的方法,由SAS軟件隨機(jī)編碼分配號(hào)碼。

    1.3 觀察指標(biāo)

    主要觀察終點(diǎn):周圍神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)EORTC QLQCIPN20;次要觀察終點(diǎn):生活質(zhì)量評(píng)分:EORTC QLQC30、KPS;神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定:ECG。

    1.4 觀察時(shí)間

    ①生活質(zhì)量評(píng)價(jià)及周圍神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)時(shí)間:入組第1天、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月、治療結(jié)束時(shí)(7個(gè)月)。

    ②神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定時(shí)間:入組第1天、4個(gè)月、治療結(jié)束時(shí)(7個(gè)月)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    運(yùn)用SAS9.1進(jìn)行隨機(jī)雙盲分組,采用SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)均采用mean±SD 表示,計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn),若P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    2017 年1 月22 日-2019 年1 月10 日,共入 組60人,脫落4 人,參與完整研究者共56 人,脫落率低于15% 。所有研究對(duì)象均為結(jié)腸癌根治術(shù)后輔助化療患者。其中男性共35人,女性共21人;對(duì)照組男性共16人(57.1% ),女性共12人(42.9% ),試驗(yàn)組男性共19人(67.9% ),女性共9 人(32.1% )。對(duì)照組mFOLFOX6 方案入組共14 人(50.0% ),Xelox 方案入組共14 人(50.0% ),試驗(yàn)組mFOLFOX6 方案入組共16 人(57.1% ),Xelox 方案入組共12 人(42.9% )。對(duì)照組平均年齡為62.79 ± 8.43 歲,試驗(yàn)組平均年齡為年齡60.07±8.16歲。2組一般情況對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表2-1。

    2.2 加味黃芪桂枝五物配方顆粒對(duì)患者周圍神經(jīng)毒性的影響(EORTC QLQ-CIPN20)

    為了反應(yīng)兩組患者干預(yù)后OIPN的變化,每月對(duì)其進(jìn)行CIPN20 評(píng)分測(cè)定,CIPN20 評(píng)分可反應(yīng)出CIPN 的嚴(yán)重程度,得分越高表示癥狀越重,從表2-2中可以看出第1個(gè)月2組之間評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,從第3個(gè)月開始,兩組患者各自較第1 個(gè)月相比評(píng)分皆出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05),但2 組間相比未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),表明奧沙利鉑累積劑量340-390 mg/m2時(shí)即可出現(xiàn)OIPN。雖然第2、3個(gè)月未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但試驗(yàn)組評(píng)分仍低于對(duì)照組,自第4個(gè)月開始,兩組患者之間CIPN20評(píng)分出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),第6個(gè)月與結(jié)束時(shí)出現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。在第4個(gè)月,試驗(yàn)組評(píng)分低于對(duì)照組,差值-1.86±3.59,試驗(yàn)組較對(duì)照組評(píng)分降低幅度達(dá)6.28% (95% CI:-0.115-0.011,P= 0.019);第5 個(gè)月試驗(yàn)組評(píng)分低于對(duì)照組,差值-1.96 ± 4.46,試驗(yàn)組較對(duì)照組評(píng)分降低幅度為6.53% (95% CI:0.125-0.179,P=0.012);第6個(gè)月試驗(yàn)組評(píng)分低于對(duì)照組,差值-3.18±4.86,試驗(yàn)組較對(duì)照組評(píng)分降低幅度達(dá)9.51% (95% CI:-0.163-0.027,P=0.008);結(jié)束時(shí)試驗(yàn)組評(píng)分低于對(duì)照組,差值-5.89±4.24,試驗(yàn)組較對(duì)照組評(píng)分降低幅度達(dá)18.95% (95% CI:-0.237-0.142,P<0.000),此結(jié)果顯示加味黃芪桂枝五物配方顆粒自第4個(gè)月開始顯著降低CIPN20評(píng)分,降幅為6.28% ,隨著奧沙利鉑劑量的累積,降幅可達(dá)18.95% 。表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒具有減輕OIPN 癥狀的作用,且隨著用藥劑量的累積,療效更加顯著。

    從圖2-1中可以看出,隨著時(shí)間的推移,兩組患者之間評(píng)分差異越來越明顯,表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒可降低奧沙利鉑引起的CIPN20評(píng)分,減輕周圍神經(jīng)毒性發(fā)生的程度,隨著劑量的累積,療效更加明顯。

    2.3 加味黃芪桂枝五物配方顆粒對(duì)患者生活質(zhì)量的影響(KPS、EORTC QLQ-C30)

    從表2-3 中可以看出,第一個(gè)月2 組之間評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),隨著時(shí)間的推移,2組患者KPS評(píng)分皆較前下降,對(duì)照組從第3個(gè)月開始至結(jié)束與第1個(gè)月相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);試驗(yàn)組從第4個(gè)月開始至結(jié)束與第1個(gè)月相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。且從第4 個(gè)月開始至結(jié)束,兩組之間KPS評(píng)分相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表2-1 兩組患者一般情況比較(試驗(yàn)組n=28,對(duì)照組n=28)

    表2-2 兩組患者CIPN20評(píng)分的變化(試驗(yàn)組n=28,對(duì)照組n=28)

    圖2-1 兩組患者CIPN20評(píng)分的變化

    EORTC QLQ-C30 是癌癥患者的核心量表。從表2-4可以看出,隨著時(shí)間推移,對(duì)照組患者總體健康狀況、功能量表中的軀體功能及角色功能評(píng)分出現(xiàn)不同程度的降低,癥狀量表中的疲倦、疼痛評(píng)分出現(xiàn)不同程度的升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明對(duì)照組當(dāng)奧沙利鉑累積劑量達(dá)到650-680 mg/m2時(shí)出現(xiàn)顯著的慢性疼痛癥狀;從表2-5 中可以看出,隨著時(shí)間推移,試驗(yàn)組癥狀量表中的疼痛評(píng)分出現(xiàn)不同程度的升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明試驗(yàn)組當(dāng)奧沙利鉑累積劑量達(dá)到850-910 mg/m2時(shí)出現(xiàn)顯著慢性疼痛癥狀。2組之間相比,自第5個(gè)月至結(jié)束時(shí)疼痛出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),第6個(gè)月及結(jié)束時(shí)疼痛具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。表明加味黃芪桂枝五物配方顆??蓽p輕化療引起的軀體功能、總體健康狀況的下降,并能減輕疲倦與疼痛的癥狀,增強(qiáng)患者對(duì)OIPN的耐受性,推遲慢性疼痛出現(xiàn)的時(shí)間。

    表2-3 兩組患者體力狀況評(píng)分(KPS)的變化(試驗(yàn)組n=28,對(duì)照組n=28)

    圖2-2 兩組患者疼痛評(píng)分的比較

    從圖2-2中可以看出,第5個(gè)月開始,對(duì)照組及試驗(yàn)組疼痛評(píng)分顯著升高,對(duì)照組疼痛評(píng)分即顯著高于對(duì)照組。奧沙利鉑累積劑量達(dá)650-680 mg/m2時(shí)可出現(xiàn)慢性疼痛癥狀,加味黃芪桂枝五物配方顆??蓽p輕OIPN 引起的慢性疼痛癥狀,隨著時(shí)間的推移,療效更加顯著,減輕幅度逐漸增大,為8.00% -43.28% 。

    2.4 加味黃芪桂枝五物配方顆粒對(duì)患者神經(jīng)傳導(dǎo)的影響(EMG測(cè)定)

    肌電圖能反應(yīng)神經(jīng)受損情況,肌電圖的測(cè)定能反應(yīng)奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度,潛伏期越長(zhǎng)、波幅越低、傳導(dǎo)速度越慢則表示神經(jīng)毒性越嚴(yán)重。從表2-6 中可以看出,對(duì)照組在第四個(gè)月出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中右側(cè)正中神經(jīng)的腕-拇短展肌波幅降低(P<0.05);感覺神經(jīng)中的右側(cè)正中神經(jīng)的指1-腕潛伏期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度減慢(P<0.05),指3-腕潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低(P<0.05),右側(cè)尺神經(jīng)的指5-腕潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低、傳導(dǎo)速度減慢(P<0.05)及右側(cè)脛后神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢(P<0.05);治療結(jié)束時(shí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中右側(cè)正中神經(jīng)的腕-拇短展肌、尺神經(jīng)的腕-小指展肌及右側(cè)脛后神經(jīng)踝-腘的潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低(P<0.05),感覺神經(jīng)全部出現(xiàn)損傷(P<0.05),可見全面的潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低、傳導(dǎo)速度減慢,表明隨著奧沙利鉑的使用劑量累積,受損的周圍神經(jīng)越多,程度越重,無論上肢還是下肢,尤其是感覺神經(jīng),但對(duì)下肢的周圍神經(jīng)毒性重于上肢;當(dāng)劑量累積到510-520 mg/m2時(shí)以軸索損傷為主,當(dāng)劑量累積到1020-1040 mg/m2時(shí)可出現(xiàn)脫髓鞘病變;表2-7中顯示,試驗(yàn)組治療結(jié)束時(shí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)僅有腕-小指展肌潛伏期延長(zhǎng)(P<0.05),明顯少于對(duì)照組,且感覺神經(jīng)損傷數(shù)量亦明顯少于對(duì)照組。自第四個(gè)月開始二者之間OIPN的EMG測(cè)定即出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),試驗(yàn)組神經(jīng)損傷程度明顯低于對(duì)照組,尤其是感覺神經(jīng),表明加味黃芪桂枝五物配方顆??蓽p輕OIPN 的神經(jīng)損傷,無論是上肢還是下肢、感覺神經(jīng)還是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均有效。

    表2-4 對(duì)照組QLQ-C30參數(shù)變化(n=28)

    表2-5 試驗(yàn)組QLQ-C30參數(shù)變化(n=28)

    表2-6 對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)EMG參數(shù)變化(n=28)

    表2-7 試驗(yàn)組各時(shí)間點(diǎn)EMG參數(shù)變化(n=28)

    表2-8 結(jié)束時(shí)兩組EMG參數(shù)比較(試驗(yàn)組n=28,對(duì)照組n=28)

    2.5 兩組患者化療毒性應(yīng)比較:NCI CTCAE V3.0

    本結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,二者化療毒性反應(yīng)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒并未增加化療毒性反應(yīng),是個(gè)安全可靠的輔助藥物。

    3 討論

    3.1 加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN的理論基礎(chǔ)

    OIPN 主要表現(xiàn)為手足末梢麻木、疼痛及感覺異常,符合中醫(yī)經(jīng)典書籍中描述的“血痹”的特征表現(xiàn),多項(xiàng)研究認(rèn)為OIPN 應(yīng)以血痹論治[7,8]。血痹專屬方劑黃芪桂枝五物湯治療有較好的效果。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》[10]:“血痹陰陽俱微,寸口關(guān)上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀,黃芪桂枝五物湯主之”。本研究中加味黃芪桂枝五物配方顆粒為黃芪桂枝五物湯加用當(dāng)歸組成,當(dāng)歸甘、辛、溫補(bǔ)血活血、散寒止痛,配伍黃芪補(bǔ)氣活血,配伍桂枝,增強(qiáng)溫通經(jīng)脈之力,配伍白芍調(diào)和營(yíng)衛(wèi),諸藥相合,益氣固表、養(yǎng)血和營(yíng)、溫經(jīng)散寒、通痹止痛,可治療肌膚麻木不仁、肢體關(guān)節(jié)疼痛等相關(guān)癥狀。

    研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可減輕奧沙利鉑引起的大鼠背根神經(jīng)節(jié)的損傷并具有一定的修復(fù)作用,因此可以用來防治OIPN[11]。一項(xiàng)黃芪桂枝五物湯防治OIPN 的Meta 分析,納入6 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的368 例患者,結(jié)果顯示,黃芪桂枝五物湯可以預(yù)防OIPN,降低嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率,并可以提高感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度[12]。

    表2-9 二組患者化療毒性反應(yīng)的比較(試驗(yàn)組n=28,對(duì)照組n=28)

    霍介格教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行一項(xiàng)對(duì)黃芪桂枝五物湯防治OIPN 的臨床研究[13],結(jié)果顯示1-2 級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率顯著降低(治療組vs. 對(duì)照組,25% vs. 55.55% ,P<0.01),兩組間腫瘤反應(yīng)率無顯著差異。但該研究跟蹤時(shí)間較短,不能體現(xiàn)長(zhǎng)期慢性的外周神經(jīng)毒性情況,未對(duì)外周神經(jīng)毒性降低的程度進(jìn)行比較,且無相關(guān)客觀指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。本研究至少觀察6個(gè)月,且進(jìn)行CIPN20評(píng)分及肌電圖檢測(cè),提高了臨床研究的證據(jù)力度。

    3.2 CIPN的評(píng)估方法及工具

    CIPN 的評(píng)估方法主要包括癥狀評(píng)分量表及肌電圖檢測(cè)。癥狀評(píng)分量表較多,有近20 種,但是沒有一種作為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一些早期的研究往往依賴于神經(jīng)病變的臨床評(píng)估方法如CTCAE標(biāo)準(zhǔn),這已被證明是一個(gè)不敏感的病人自我臨床評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),新的評(píng)估方法如EORTC QLQ-CIPN 20 或FACT/GOG-Ntx 能 更準(zhǔn)確地體現(xiàn)神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[14]。近年來大量研究[15-17]推 薦 臨 床 使 用FACT/GOG-Ntx、TNS/TNSc 及EORTC QLQ-CIPN20 量表。但TNS/TNSc 量表對(duì)心理測(cè)量特異性較差,難以精確反應(yīng)出疼痛的程度[18],EORTC QLQ-CIPN20 量表更多的被推薦用于CIPN 的評(píng)估,無論是對(duì)感覺神經(jīng)還是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的評(píng)估,都具有較高的可靠性和有效性[19]。肌電圖作為外周神經(jīng)病變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)能特異性的反應(yīng)出奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)損傷情況[21]。本研究選擇右側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及雙下肢脛后神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)進(jìn)行肌電圖檢測(cè),來了解OIPN神經(jīng)損傷情況及加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN療效。

    3.3 加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN的作用分析

    本研究自化療第1 d 起口服加味黃芪桂枝五物配方顆?;蛑兴幠M劑,所有患者入組(即第1個(gè)月第1 d)前進(jìn)行EORTC QLQ-CIPN20、KPS、EORTC QLQ-C30及EMG 檢測(cè),作為基線,兩組患者所有基線、化療方案、及人口學(xué)情況對(duì)比皆未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

    CIPN經(jīng)常干擾患者的日?;顒?dòng)和運(yùn)動(dòng),這可導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重受損,經(jīng)常需延遲或者中斷治療方可減輕癥狀,但這樣會(huì)導(dǎo)致患者生存率降低[22,23]。本研究結(jié)果顯示隨著化療劑量的累積,患者CIPN20評(píng)分逐漸升高,疼痛、疲倦、失眠、食欲喪失等癥狀逐漸加重,影響患者軀體功能,導(dǎo)致生活質(zhì)量逐漸降低。加味黃芪桂枝五物配方顆??山档突颊逤IPN20評(píng)分,可減輕化療所引起的疼痛、疲倦癥狀(減輕幅度:28.00% -43.28% 、14.90% -38.21% ),改善患者軀體功能,提高總體健康狀況及生活質(zhì)量;可增強(qiáng)患者對(duì)OIPN 的耐受性,推遲OIPN所致的慢性疼痛及軀體功能減退出現(xiàn)的時(shí)間。

    EMG 方面,隨著奧沙利鉑劑量的累積,加味黃芪桂枝五物配方顆粒可減輕奧沙利鉑所引起的外周神經(jīng)損傷,減輕潛伏期的延長(zhǎng)、減少波幅降低及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢程度,且隨著奧沙利鉑劑量的累積,療效更加顯著,且無論是上肢還是下肢、感覺神經(jīng)還是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)皆有較好的療效。既往有研究[24,25]表明奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性隨著劑量的累積,嚴(yán)重程度呈上升的趨勢(shì),肌電圖各級(jí)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅呈下降的趨勢(shì),潛伏期呈上升的趨勢(shì),以遠(yuǎn)端軸索損傷為主,伴有輕度的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷。但該類研究研究時(shí)間短,檢查的神經(jīng)數(shù)量較少,部分僅監(jiān)測(cè)傳導(dǎo)速度,未對(duì)潛伏期及波幅進(jìn)行監(jiān)測(cè),不能反映神經(jīng)損傷的程度,且研究藥物累積劑量未達(dá)到臨床常用療程的劑量,本研究追蹤時(shí)間更長(zhǎng),所有患者完成全程治療,結(jié)果顯示早期周圍神經(jīng)病變以軸索損傷為主,但隨著藥物劑量的累積,可出現(xiàn)脫髓鞘病變,本研究為臨床提供更高的證據(jù)力度,具有更好的指導(dǎo)意義。

    本研究中最終脫落4例患者,2例患者均因?yàn)閲I吐拒絕繼續(xù)服用,試驗(yàn)組及對(duì)照組各1例;另外2例患者因奧沙利鉑急性外周神經(jīng)毒性停用,每組各1 例。兩組患者間肝腎功能、血常規(guī)及心電圖等均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),皆未見Ⅲ級(jí)-Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng),均未見腫瘤進(jìn)展,表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN安全可靠。

    因奧沙利鉑的累積劑量與長(zhǎng)期的慢性CIPN有關(guān),只有減少累積劑量才能降低發(fā)展為長(zhǎng)期CIPN的風(fēng)險(xiǎn),而延遲治療時(shí)間可能沒有好處,且因急性神經(jīng)病變而接受劑量降低的患者仍有發(fā)展長(zhǎng)期CIPN 的風(fēng)險(xiǎn)[26]。所以如何能夠在不降低累積劑量的基礎(chǔ)上減輕CIPN、增強(qiáng)患者的耐受性尤為重要,本研究顯示加味黃芪桂枝五物配方顆粒具有防治OIPN 的療效,可降低OIPN的嚴(yán)重程度,推遲患者疼痛及軀體功能減退出現(xiàn)的時(shí)間,減輕OIPN的相關(guān)癥狀,提高患者生活質(zhì)量,并且安全可靠,可保護(hù)患者完成全程治療,為臨床治療提供較高的試驗(yàn)證據(jù)力度及較好的指導(dǎo)意義。

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