基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類研究中藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的組方規(guī)律研究＊

李 丹，孫 焱，曹 雯，魏國利，陳 晨，陸 屸，霍介格＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京210028；3.江蘇省鹽城市中醫(yī)院 鹽城 224000；4.江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院 常熟 215500）

奧沙利鉑（Oxaliplatin OXA）是第三代鉑類廣譜抗腫瘤藥，其具有高效、低毒、且與順鉑無交叉耐藥的優(yōu)點，臨床上被廣泛用于消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤等多數(shù)惡性腫瘤。但奧沙利鉑可導(dǎo)致神經(jīng)毒性（Oxaliplatininduced neurotoxicity OXIN），大大限制了其臨床運用。OXIN的臨床表現(xiàn)主要分為兩種，一是急性感覺神經(jīng)障礙，主要表現(xiàn)為迅速發(fā)作的感覺異常，肢端的麻木，甚至出現(xiàn)功能障礙等，少數(shù)患者會由于咽喉麻木而出現(xiàn)呼吸困難，吞咽困難[1]。急性癥狀往往持續(xù)時間較短，癥狀不超過7 日，但會隨治療周期呈周期性重復(fù)[2]。另一個是慢性感覺神經(jīng)障礙，為劑量限制性。據(jù)報OXIN 的發(fā)生率可高達90%[3]。目前主要的防治措施有“stop-and-go”策略[4]、減少劑量和對癥處理。雖然西醫(yī)治療藥物較多，但總體有效率不高[5,6]，這嚴(yán)重影響了化療的療效。因此亟需有效的方法減少該不良反應(yīng)，以提高患者的生存質(zhì)量和保障患者能夠順利接受系統(tǒng)的化療。

根據(jù)奧沙利鉑神經(jīng)毒性的癥狀可將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“痹證”、“血痹”的范疇[7]。中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的方式主要有中藥內(nèi)服、外用及針灸治療等。其中口服中藥仍然是中醫(yī)臨床用藥的主要方式，但是目前多數(shù)為零散的文獻報道，未見學(xué)者對口服中藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性文獻進行整理、挖掘和分析。

本文通過收集近10 年所發(fā)表的中藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性相關(guān)文獻，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及熵聚類算法等方法，總結(jié)分析目前口服中藥處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律、核心方等，以期提高中醫(yī)藥治療該病的療效。

表1 使用頻次前40味中藥分布情況

圖1 中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性用藥四氣雷達圖

1 資料和方法

1.1 處方來源

本研究收集納入2009 年1 月1 日-2019 年3 月20日PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普網(wǎng)中有關(guān)使用口服中藥處方治療OXIN 的臨床研究以及個案報道等文獻，收錄其中的經(jīng)驗處方及自擬處方60 首。如“補腎化瘀解毒方”、“救生湯”、“榮筋方”、“自擬腸神方”等，最后篩選出60首中藥內(nèi)服處方。

1.2 處方納入標(biāo)準(zhǔn)

①處方均為治療奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性且報道有效；②給藥方式均為內(nèi)服；③處方的藥物組成、用法用量均基本完整。

1.3 處方排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方不是治療奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性；②未記載具體處方；③中藥外用方；④處方中具體藥物、藥量不明、藥物不全及重復(fù)的處方；⑤臨床療效不顯著的處方。

1.4 數(shù)據(jù)的預(yù)處理及錄入

將上符合標(biāo)準(zhǔn)的處方依次錄入Medcase V3.2數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)，并根據(jù)根《中藥學(xué)》對藥物名稱進行規(guī)范[8]，如“生黃芪、黃芪”規(guī)范為“黃芪”等。錄入完成后由專人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，建立數(shù)據(jù)庫。

2 數(shù)據(jù)分析

采用地區(qū)通用數(shù)據(jù)處理平臺Medcase V3.2數(shù)據(jù)記錄挖掘系[9]統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析處理。完成數(shù)據(jù)的錄入后進行數(shù)據(jù)分析。采用數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析平臺構(gòu)建數(shù)據(jù)挖掘模型，然后對研究數(shù)據(jù)進行挖掘處理、邏輯分析、解構(gòu)分析與圖形制作，統(tǒng)計出藥物的使用頻次、組方規(guī)律，并用無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法得到核心組合及核心處方。

3 結(jié)果

3.1 藥物頻次統(tǒng)計分析

共篩選收集到60 首處方涉及119 味中藥，對這些藥進行頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)藥物使用頻次大于等于4次的有40味，其中頻次最高的是當(dāng)歸，共有47次，占78.33% ，其次是黃芪和白芍，均占71.67% 。其余使用頻次位列前10 名者包括桂枝、川芎、雞血藤、生甘草、黨參、白術(shù)、茯苓。具體藥物頻次情況見表1。

3.2 藥物屬性分析

3.2.1 中藥四氣分析

對納入處方中119 味中藥的四氣統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性所用藥物主要以溫性藥為主，所用頻次為41次，占34.45% ，其次是平性藥，所用頻次為30 次，占25.21% 。中藥四氣統(tǒng)計頻次雷達見圖1，圖中數(shù)字表示相應(yīng)性味藥物使用頻次。

圖2 中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性用藥五味雷達圖

圖3 中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性用藥歸經(jīng)雷達圖

3.2.2 中藥五味分析

對納入處方中119 味中藥的五味統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性所用藥物主要以辛味藥為主，所用頻次為54 次，占比為29.67% ，其次是甘味藥，所用頻次為52次，占比為28.57% 。中藥五味統(tǒng)計頻次雷達見圖2，圖中數(shù)字表示相應(yīng)性味藥物使用頻次。

3.2.3 中藥歸經(jīng)分析

對納入處方中119 味中藥的歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性所用藥物主要以歸肝經(jīng)為主，所用頻次為67 次，占比為22.71% ，其次是歸脾經(jīng)藥，所用頻次為52 次，占比為17.63% 。中藥歸經(jīng)統(tǒng)計頻次雷達見圖3，圖中數(shù)字表示相應(yīng)性味藥物使用頻次。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

基于藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進行組方規(guī)律分析，將支持度設(shè)為0.41，置信度設(shè)為0.58，篩選藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示：“支持度≥0.41”者共34 組（表2），其中藥物組合關(guān)聯(lián)度較高者含當(dāng)歸與白芍、黃芪、川芎，白芍與當(dāng)歸、黃芪、桂枝。同時發(fā)現(xiàn)藥物置信度大于0.8 的組合有11組（表3）。藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)位點結(jié)構(gòu)見圖1。

表2 藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集

3.4 新處方分析

圖4 藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)位點結(jié)構(gòu)

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度（置信度≥0.8）

使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法分析得出4 個核心處方。具體分別為①當(dāng)歸、黃芪、白芍、桂枝、雞血藤、大棗、生姜；②川芎、雞血藤、黨參、白術(shù)、茯苓；③當(dāng)歸、桂枝、白芍、細(xì)辛、天麻、僵蠶、木通、鉤藤、地龍、全蝎；④桃仁、丹參、附子、乳香、沒藥、懷牛膝。具體見表4。

表4 核心組方情況

4 討論

OXIN是使用奧沙利鉑常見的毒副反應(yīng)，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且影響化療的進程，降低了臨床療效。目前OXIN 的發(fā)生機制尚不明確，多數(shù)研究表明，主要機制與急性神經(jīng)毒性與其代謝產(chǎn)物草酸鹽有關(guān)，慢性神經(jīng)病變可能與鈉離子通道長期“工作”超出代償限制有關(guān)，也有人認(rèn)為與奧沙利鉑直接導(dǎo)致背神經(jīng)節(jié)受損有關(guān)。西醫(yī)治療藥物主要有離子通道抑制、鈣鎂合劑、維生素類、COX-2 抑制劑等,西醫(yī)尚無確切療效的方法。研究表明鈣鎂合劑、谷胱甘肽不能降低奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率[10]。中藥治療能提高患者生存質(zhì)量和對化療的耐受性，從而確?；煼桨傅恼＿\行，OXIN 屬于中醫(yī)學(xué)的“痹癥”、“血痹”等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》[11]記載道:“血凝于膚者，為痹”?！鹅`樞·九針》[12]曰:“邪入于陰，則為血痹”。中醫(yī)認(rèn)為正氣虧虛是癌癥發(fā)生的重要內(nèi)因，《黃帝內(nèi)經(jīng)》[13]云：“邪之所湊，其氣必虛”。腫瘤生長過程中會進一步耗損患者的正氣，加上奧沙利鉑等化療藥物也易耗傷人體的正氣，日久而導(dǎo)致機體氣血虧虛，陽氣不足，陽氣不足進而不能推動血液運行，而致脈絡(luò)瘀滯，筋脈失去血液的濡養(yǎng)，故出現(xiàn)手足麻木、刺痛，感覺障礙等。所以奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性具有“虛、瘀、寒”的特點[14]。目前中醫(yī)在治療上方法各異，處方繁多，尚未有文獻對中藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的組方規(guī)律進行系統(tǒng)整理、分析與總結(jié)。

本研究顯示，口服中藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性處方中使用頻次較高的藥物含當(dāng)歸、黃芪、白芍、桂枝、川芎、雞血藤、黨參、白術(shù)、茯苓、熟地黃、地龍等，將藥物按功用劃分主要可分為養(yǎng)血活血藥（當(dāng)歸、白芍、雞血藤、熟地黃）、補氣健脾藥（黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓）、通經(jīng)活絡(luò)藥（桂枝、地龍）及活血止痛藥（川芎）等。其中當(dāng)歸的使用頻次最高，頻率達78.33% 。當(dāng)歸能補血、活血、止痛、潤腸，可用于血虛諸證，同時可以用于痹痛麻木。黃元御認(rèn)為“當(dāng)歸味苦、辛，微溫，入足厥陰肝經(jīng)。養(yǎng)血滋肝，清風(fēng)潤木，起經(jīng)脈之細(xì)微，回肢節(jié)之逆冷……”同時現(xiàn)代藥理證明當(dāng)歸中的多糖能刺激造血，此外還有鎮(zhèn)痛抗炎的作用[15]。黃芪和白芍的出現(xiàn)頻率都是71.67% ，排在第2 位。黃芪是補氣藥，能補氣升陽、益衛(wèi)固表。《長沙藥解》[16]中寫到：“黃芪味甘，氣平，入足陽明胃、手太陰肺經(jīng)。入肺胃而補氣，走經(jīng)絡(luò)而益營，醫(yī)黃汗血痹之證，療皮水風(fēng)濕之疾，歷節(jié)腫痛最效，虛勞里急更良，善達皮湊，專通肌表?！敝赋鳇S芪可用于氣虛血滯導(dǎo)致的麻木、關(guān)節(jié)痹痛等?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪的主要成分為黃芪皂苷、黃芪多糖等，不僅能改善微循環(huán)、提高免疫力，還能促進神經(jīng)功能的恢復(fù)[17]。白芍可以養(yǎng)血柔肝止痛。葉天士在《本草經(jīng)解》[18]中指出：“……血痹者，血澀不行而麻木也；芍藥入心，苦以散結(jié)，故主之也?！薄吨兴帉W(xué)》一書中也指出本藥可治療血虛引起的四肢拘攣作痛?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實芍藥主要含有白芍總苷、沒食子酸以及兒茶素等多種有效成分,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理作用[19]。桂枝味辛、甘，性溫，可溫陽化氣、通經(jīng)脈，同時有明顯的鎮(zhèn)痛解痙作用[20]。川芎可以活血行氣，祛風(fēng)止痛，為“血中氣藥”。

通過中藥的屬性分析可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性用藥以溫性藥物最多，其次為平性中藥。OXIN 患者往往氣血虧虛，陽氣不足，加之營血遇寒則凝滯,因為OXIN 患者主要表現(xiàn)為手足麻木或疼痛，且遇寒更甚，因此在治療上應(yīng)以溫藥為主。平性藥的藥性平和，作用緩和，具有雙向適應(yīng)性，可同時作用于寒熱，隨證加減。對中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性用藥的五味進行統(tǒng)計分析可以發(fā)現(xiàn)，目前用藥以辛味和甘味為主，其中辛味藥具有發(fā)散、行氣、行血的作用?！峨s病源流犀燭》[21]中指出：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不能運動?！惫手我孕翜赝栔?；甘味藥具有緩急止痛、補益等作用，大多可用于治療正氣虛弱，利于扶正祛邪，標(biāo)本兼顧。甘味和辛味藥合用可以活血化瘀、行氣補虛。從中藥的歸經(jīng)分析結(jié)果可見，中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性使用藥物歸肝經(jīng)者最多。肝主疏泄，能調(diào)節(jié)人一身氣機，肝氣不舒，則氣機阻滯，血滯不行,而導(dǎo)致四肢疼痛不適，同時肝能藏血，主筋，肝血不足則不能濡養(yǎng)筋脈，而導(dǎo)致肢體麻木疼痛。

藥對是處方的核心構(gòu)成部分，目前藥對分析方法有關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類、分類、互信息、孤立點分析等。其中關(guān)聯(lián)規(guī)則是一種應(yīng)用最為廣泛的數(shù)據(jù)挖掘方法，可以描述2個或多個變量之間的某種潛在關(guān)系。聚類分析是一種非監(jiān)督學(xué)習(xí)，包括“K-means”、“層次聚類”等，可以將中醫(yī)學(xué)中的病因、用藥等按內(nèi)在相似或相關(guān)程度分不同的類。與聚類分析相比，分類分析則是一種監(jiān)督學(xué)習(xí)，包括“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”、“決策樹”、“K 最近鄰（KNN）”等，可以用于疾病癥候分類和藥物功效分類?；バ畔⒖梢燥@示藥物之間的關(guān)系是正相關(guān)還是負(fù)相關(guān),即可以看出一種藥物的出現(xiàn)對另一種藥物的出現(xiàn)是促進作用還是抑制作用。孤立點分析可提取醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)信息,從而輔助醫(yī)生進行疾病的診斷。本研究用強化FPGrowth 算法構(gòu)建加強關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘模型，通過分析發(fā)現(xiàn)，白芍、當(dāng)歸、黃芪、桂枝、川芎和雞血藤的相互組合支持度最高。其中“川芎-當(dāng)歸”、“川芎、黃芪-當(dāng)歸”、“桂枝、黃芪-白芍”、“川芎-黃芪”、“桂枝-白芍”、“白芍-當(dāng)歸”、“白芍、黃芪-當(dāng)歸”的置信度最高。常用的藥對有“白芍-當(dāng)歸”、“黃芪-當(dāng)歸”、“川芎-當(dāng)歸”、“桂枝-白芍”、“白芍-黃芪”等。這些藥對可補氣養(yǎng)血、通經(jīng)活絡(luò)，與OXIN 的治則治法是相一致的，但是不同藥對又有不同的側(cè)重?！秼D產(chǎn)科常用藥對》[22]指出白芍與當(dāng)歸配伍為臨床常用的養(yǎng)血藥對之一，能夠補血活血，側(cè)重于養(yǎng)血；黃芪與當(dāng)歸配伍是治療血虛及氣血雙虧的常見藥對之一，在養(yǎng)血活血基礎(chǔ)上加用補氣之藥，可用于治療氣虛明顯的患者。研究表明，黃芪與當(dāng)歸配伍能抗缺血性腦損傷[23]、減少血管內(nèi)膜炎性反應(yīng)[24]和促進造血[25]等。川芎與當(dāng)歸配伍可增強活血散瘀、行氣止痛之功，臨床上常以此為基礎(chǔ)用于治療血瘀氣滯之證，有研究表明兩者配伍有效成分高于單藥[26]并且可以對神經(jīng)進行保護[27]。桂枝、白芍相配，一溫一寒，一散一收，共奏調(diào)和營衛(wèi)、散寒止痛的功效，臨床上可用于治療痹癥[28]。

最后使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法在上述研究基礎(chǔ)上演化出4 個核心處方，為臨床上用藥和辨證治療提供了借鑒。通過藥物間組合可以看出處方1主要為黃芪桂枝五物湯加減，黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，將補氣藥與補血活血化瘀藥相配伍，能使補而不致壅滯，活血又不傷正，整方具有益氣溫經(jīng)、和血通脈的作用。方中黃芪補氣以暢血行；白芍養(yǎng)血和營通痹；桂枝散寒溫經(jīng)通脈；生姜溫散寒邪；大棗養(yǎng)血和中；方中又加入當(dāng)歸、雞血藤以養(yǎng)血活血，加強舒筋活血之功力。處方2 有四君子湯之意，在活血化瘀藥中加黨參、白術(shù)等。所謂“脾病……四肢不得稟水谷之氣，氣以日衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！盵29]故脾主四肢，脾胃為“氣血生化之源”，脾虛則致氣血虧虛，四肢不榮，因此有許多研究者從健脾益氣著手，論治本病[30,31]。其中黨參補氣健脾；白術(shù)甘溫補脾；茯苓甘淡，可健脾滲濕，以防白術(shù)燥熱太過；川芎為血中氣藥，能行氣活血；雞血藤既能養(yǎng)血活血，又可舒筋活絡(luò)；甘草調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏健脾通絡(luò)之效。處方3 為當(dāng)歸四逆湯加減方，重在在活血通絡(luò)基礎(chǔ)輔以止痛。當(dāng)歸四逆湯主要用于治療血虛寒厥者，可以養(yǎng)血通脈，溫經(jīng)散寒。加入地龍、全蝎化瘀通絡(luò)；天麻、鉤藤、僵蠶可平息肝風(fēng)，祛風(fēng)止痛；諸藥配合可養(yǎng)血祛風(fēng)，化瘀通絡(luò)。梁學(xué)書[32]、孔祥應(yīng)[33]分別從理血通絡(luò)、化瘀通脈治療本病。處方4 側(cè)重于止痛，方中附子散寒溫經(jīng)止痛；丹參、桃仁活血化瘀；乳香、沒藥加強活血行瘀之效；懷牛膝除可活血祛瘀之外，尚可補肝腎。文漢英[34]等認(rèn)為宜在益氣化瘀通絡(luò)治療上，加入補腎之法，攻補兼施。

綜上所述，目前中藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性主要從溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀止痛入手，常用藥物有活血化瘀藥、補氣健脾藥、通經(jīng)活絡(luò)止痛藥等，常用藥對有“白芍、當(dāng)歸”“黃芪、當(dāng)歸”“川芎、當(dāng)歸”“桂枝、白芍”，最后演化出4 個核心處方，這與本病的病因病機大體一致。本研究基于運用Medcase V3.2數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)對中藥治療奧沙零散的經(jīng)驗總結(jié)、臨床研究報道，更加規(guī)范化，分析了以往文獻尚未收集和統(tǒng)計的有效新信息，以望為中醫(yī)藥治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的辨證治療、臨床研究和新藥研發(fā)提供參考。