特發(fā)性結(jié)節(jié)性腎小球硬化

徐 峰 張明超 曾彩虹

病例摘要

病史 60歲女性患者，因“發(fā)現(xiàn)蛋白尿1年余” 于2019-01-11入院。

患者2017年發(fā)現(xiàn)尿蛋白++，隱血陰性，血清肌酐(SCr)正常，外院行腎活檢示“灶性慢性間質(zhì)性腎炎、輕度系膜增生性糖尿病腎病”，曾予硫唑嘌呤治療2個月后停用，后予間斷中藥治療，尿蛋白下降，但未轉(zhuǎn)陰。2018年4月開始出現(xiàn)雙下肢瘀斑、水腫，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血小板(PLT)減少，最低至5×109/L，診斷為“免疫性血小板減少性紫癜”，予丙球沖擊、甲潑尼龍40 mg/d及環(huán)孢素A 100 mg/d治療，病情反復(fù)復(fù)發(fā)。調(diào)整為艾曲波帕及環(huán)孢素A 200 mg/d治療，持續(xù)2月未再出現(xiàn)皮膚瘀斑。2018-12-18腹瀉、感冒后出現(xiàn)牙齦出血，予輸注血小板，間斷甲潑尼龍靜滴以及增加艾曲波帕劑量等治療，患者血小板恢復(fù)正常。2019-01-10至國家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心查尿蛋白定量3.56 g/24h，白細(xì)胞計數(shù)(WBC)14.68×109/L、血紅蛋白(Hb)107 g/L、PLT 151×109/L，白蛋白(Alb)35.30 g/L，SCr 113 μmol/L，抗核抗體(ANA) 1∶ 512，抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體(A-dsDNA)正常，補(bǔ)體正常，血糖正常，為進(jìn)一步診治，收住入院。患者入院時精神尚可，體力正常，食欲正常，睡眠正常，因控制飲食，體重自70 kg降至62 kg，大便正常，近2月夜尿增多，約2～3次/晚。

既往史2001年發(fā)現(xiàn)“雙側(cè)股骨頭壞死”，曾行介入治療，2006年行雙髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，2007年發(fā)現(xiàn)干燥綜合征，予白芍總苷、硫酸羥氯喹治療；高血壓2年，最高180/90 mmHg；曾因“闌尾炎”行闌尾切除術(shù)，自訴對花粉過敏，預(yù)防接種史不詳。訴辦公室為新裝修，入住時甲醛及苯含量超標(biāo)，無吸煙史，飲酒27年，約2斤/周。無中毒史。

家族史父親因肺癌去世，母親因腸癌去世，1弟弟1妹妹體健，家族中無傳染病及遺傳病史。

體格檢查體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓150/87 mmHg。BMI 25.7 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)一般。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。雙外耳道通暢，雙鼓膜完整。甲狀腺不腫大，未觸及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。脊柱、四肢無畸形及壓痛、叩擊痛，關(guān)節(jié)無紅腫、活動自如。雙下肢無水腫。

實驗室檢查

血常規(guī) Hb 104 g/L，WBC 8.55×109/L，中性粒細(xì)胞比例67.74%，淋巴細(xì)胞比例 22.34%，PLT 157×109/L。

尿液 尿蛋白2.82 g/d，尿沉渣紅細(xì)胞 8.9/μl，多形型；尿NAG 7.2 U/g·cr，RB蛋白2.63 mg/L。

血生化 Alb 32.1 g/L，Glb 24.8 g/L，尿素氮 11.5 mmol/L，SCr 88.4 μmol/L，UA 484 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶23 U/L，三酰甘油2.26 mmol/L，膽固醇10.38 mmol/L,鈉 141.9 mmol/L，鉀 4.06 mmol/L，氯 108.1 mmol/L，鈣 2.18 mmol/L，磷 1.33 mmol/L，總二氧化碳 24.4 mmol/L，eGFR 61 ml/(min·1.73m2)；空腹血糖 5.5 mmol/L，餐后2h血糖6.5 mmol/L，HbA1c 5.3%?？崭挂葝u素功能正常。

圖1 A:腎小球系膜區(qū)中～重度增寬，見結(jié)節(jié)形成(PAS，×400)；B：IgM trace，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)(IF，×400)；C：腎小球基膜均一性增厚(EM)

免疫學(xué)檢驗 ANA 1∶ 512、A-dsDNA<1∶ 10?？购丝贵w譜：SS-A陽性(++)、RO-52陽性(++)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝因子(LA)檢測1.54，ACL陰性。補(bǔ)體C3 0.885 g/L，C4 0.331 g/L。血IgG 11.6 g/L、IgA 2.8 g/L、IgM 1.48 g/L、IgE 129.0 IU/ml，RF<20 IU/ml。免疫球蛋白亞類(IgG4) 192.0 mg/L。外周血淋巴細(xì)胞亞群：CD3 1 843個/μl、CD4 896個/μl、CD8 945個/μl；CD19 111個/μl、CD20 112個/μl?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體譜均陰性。

特殊檢查 甲狀腺功能正常，抗甲狀腺球蛋白抗體111.80 IU/ml↑、甲狀腺微粒體抗體32.24 IU/ml↑、甲狀腺過氧化物酶抗體50.81 IU/ml↑、促甲狀腺激素受體抗體0.89 IU/L；腫瘤標(biāo)志物β2-微球蛋白(血)4.75 mg/L↑，余正常；腫瘤相關(guān)抗原：糖類抗原19-9(CA19-9)37.29 U/ml↑、血清胃蛋白酶原I(PGI)11.2 ng/ml↓、血清胃蛋白酶原(PGI/II)1.10、糖類抗原CA24-2(CA24-2) 25.78 IU/ml。

傳染病四項 陰性。

雙腎B超左腎106 mm×49 mm×53 mm，右腎112 mm×43 mm×56 mm，皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，皮髓界限清楚。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條，30個腎小球中3個球性廢棄，5個節(jié)段硬化，腎小球系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多，見系膜溶解和結(jié)節(jié)形成(圖1A)，毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段外周袢融合，見內(nèi)皮細(xì)胞、單個核細(xì)胞和泡沫細(xì)胞聚集，致袢腔狹窄，球門部偶見PAS弱陽性物質(zhì)分布，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)輕度慢性病變，多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，伴輕度急性病變，多處小灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，間質(zhì)較多單個核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，纖維化+。小動脈節(jié)段透明變性，小葉間動脈彈力層增厚分層。

免疫熒光 腎小球10個，其中5/10為硬化球。IgM trace，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)(圖1B)。IgG、IgA、C3、C1q陰性。κ 輕鏈、λ 輕鏈、膠原Ⅲ、纖維連接蛋白染色均陰性。

電鏡 電鏡下觀察1個腎小球。腎小球系膜區(qū)顯著增寬，系膜細(xì)胞增生伴基膜樣物質(zhì)增多，節(jié)段系膜區(qū)少量中等偏高電子密度的致密物分布。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞增殖伴單個核細(xì)胞分布，致袢腔狹窄，節(jié)段袢見插入和新的基膜形成，基膜厚500～970 nm(圖1C)，內(nèi)皮下亦見少量電子致密物分布，節(jié)段基膜外疏松層不規(guī)則。腎小球足細(xì)胞足突融合廣泛，約60%～70%，胞質(zhì)少量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見空泡和吞噬溶酶體。腎小管基膜和管周毛細(xì)血管壁未見電子致密物分布。

小結(jié)：特發(fā)性結(jié)節(jié)性腎小球硬化。

入院后環(huán)孢素A減量至100 mg/d，同時予小劑量美羅華 100 mg靜滴治療，繼續(xù)予硫酸羥氯喹、氨氯地平、厄貝沙坦、美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀以及非布司他、艾曲波帕治療。復(fù)查腎功能、電解質(zhì)正常，Alb 31.8 g/L，PLT 276×109/L。

討 論

臨床病理特點本例患者病程1年余，臨床表現(xiàn)為中至大量蛋白尿、低蛋白血癥，高血壓，有干燥綜合征和免疫性血小板減少性紫癜病史，曾給予硫酸羥氯喹、激素、環(huán)孢素A和艾曲波帕等治療。腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)顯著增寬，伴嗜銀性結(jié)節(jié)形成，免疫熒光僅見腎小球IgM弱陽性沉積，IgG、IgA、補(bǔ)體和輕鏈染色均為陰性。超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球結(jié)節(jié)樣病變，基膜均一性增厚，系膜區(qū)和內(nèi)皮下僅見少量中等電子密度的致密物沉積，符合腎小球結(jié)節(jié)樣病變。

腎小球結(jié)節(jié)樣病變的診斷思路多種腎小球疾病可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病變，可分為免疫球蛋白相關(guān)和非免疫球蛋白相關(guān)，免疫球蛋白相關(guān)包括狼瘡性腎炎、膜增生性腎小球腎炎、單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)、增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)、纖維性腎小球腎炎和免疫管狀病等。腎小球存在免疫球蛋白或其組成成分如輕鏈、重鏈沉積。本例患者免疫熒光腎小球僅IgM弱陽性沉積，輕鏈染色均陰性，腎小球未見嗜復(fù)紅物沉積，因此不考慮免疫球蛋白相關(guān)的腎小球疾病。

非免疫球蛋白相關(guān)包括膠原Ⅲ腎小球病、纖維連接蛋白腎小球病、血栓性微血管病、糖尿病腎病、特發(fā)性結(jié)節(jié)性腎小球硬化(ING)等。膠原Ⅲ腎病為Ⅲ型膠原纖維在腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下區(qū)域局灶性或廣泛性沉積，腎小球可出現(xiàn)顯著的系膜區(qū)增寬，但PASM-Masson染色系膜區(qū)嗜銀性明顯減弱甚至不嗜銀，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下區(qū)域可見具有明暗帶的纖維絲，直徑約43～65 nm，而本例腎小球系膜區(qū)結(jié)節(jié)嗜銀，且電鏡觀察腎小球內(nèi)并未見特征性的膠原纖維。纖維連接蛋白腎小球病亦表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)顯著增寬，而PASM-Masson染色系膜區(qū)亦不嗜銀，而Masson三色染色腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下可見大量嗜復(fù)紅物，免疫熒光通常為非特異性。本例腎小球并未見嗜復(fù)紅物沉積，且纖維連接蛋白免疫熒光染色陰性，因此可排除纖維連接蛋白腎小球病。血栓性微血管病累及腎小球時表現(xiàn)為顯著的內(nèi)皮細(xì)胞病變甚至系膜溶解，當(dāng)系膜溶解修復(fù)后形成結(jié)節(jié)樣病變，本例病程中出現(xiàn)血小板減低和輕度貧血，且使用了環(huán)孢素，需要排除血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及環(huán)孢素A導(dǎo)致的血栓性微血管病(TMA)樣病變，TTP常存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的受累，以及溶血性貧血，但本例臨床并沒有上述系統(tǒng)受累和溶血性貧血的證據(jù)，組織學(xué)并未發(fā)現(xiàn)明顯的內(nèi)皮細(xì)胞病變，間質(zhì)動脈亦未見TMA樣病變，故不支持TMA的診斷。本例血小板減少診斷考慮ITP，ITP很少導(dǎo)致腎臟損害，只有零星報道伴有膜性腎病或IgA腎病的個案，本例腎功能僅輕度減低，且蛋白尿出現(xiàn)于血小板減低之前，因此TMA可能性不大。

圖2 A:本例腎小球結(jié)節(jié)區(qū)域CD31表達(dá)(↑)；B：糖尿病腎病腎小球結(jié)節(jié)區(qū)域無CD31表達(dá)(↑)(IH，×400)

糖尿病腎病為最常見的腎小球結(jié)節(jié)樣病變，腎小球系膜區(qū)顯著增寬，以系膜基質(zhì)增多為主，結(jié)節(jié)嗜銀，腎小球基膜增厚，本例腎小球結(jié)節(jié)樣病變非常類似糖尿病腎病，但是患者并無明確糖尿病。ING的組織學(xué)和糖尿病腎病相似，如結(jié)節(jié)樣病變，微血管瘤形成，動脈透明變性等，但I(xiàn)NG結(jié)節(jié)區(qū)域亦有血管形成[1]，這是區(qū)別于糖尿病腎病腎小球結(jié)節(jié)的特點，本例亦行內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31染色，并與糖尿病腎病進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)區(qū)域存在CD31表達(dá)。因此本例診斷考慮ING。

特發(fā)性結(jié)節(jié)性腎小球硬化ING是一類罕見的腎小球疾病。1966年就有報道在非糖尿病患者中出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣硬化[2]，1989年Alpers 和 Biava[3]在排除糖尿病和其他腎小球疾病后，認(rèn)為這是一類新發(fā)現(xiàn)的腎小球疾病實體。Markowitz等[1]總結(jié)了23例ING的臨床和病理特點，發(fā)現(xiàn)ING以老年白人男性居多，90%以上的患者有長期高血壓病史和吸煙史，接近半數(shù)的患者有血管病變，腎臟損害多數(shù)表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿和腎功能不全，組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球增大、彌漫系膜結(jié)節(jié)性硬化，同時腎小球基膜增厚，約1/3的患者進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)，持續(xù)吸煙、未使用血管緊張素Ⅱ阻滯劑、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化程度與動脈硬化程度是預(yù)測ESRD的危險因素。高血壓和吸煙被認(rèn)為是ING的致病因素[1，4]，有人認(rèn)為肥胖、高脂血癥、糖耐量異常與部分ING有關(guān)[5]。Wu等[6]亦總結(jié)了20例中國ING患者的臨床病理特點，得出了相似的結(jié)論。研究人員發(fā)現(xiàn)在吸煙相關(guān)的ING患者中，晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)在腎小球中高表達(dá)[7]，提示ING患者中存在AGEs-RAGE系統(tǒng)的活化，抑制其活化可能是治療ING的潛在治療靶點。然而也有部分病例與以上因素均無關(guān)聯(lián)[8]，提示仍存在尚未被發(fā)現(xiàn)的致病因素。本例并無長期吸煙史、肥胖、糖耐量異常等可疑因素，因此明確的致病因素還未明確。

本例存在自身免疫性疾病，干燥綜合征和免疫性血小板減少性紫癜。干燥綜合征亦可導(dǎo)致多種類型的腎臟損傷[9-12]，如間質(zhì)性腎炎、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性腎炎、膜增生性腎小球腎炎、膜性病變、IgA腎病、微小病變腎病等，并無腎小球結(jié)節(jié)性硬化的病例。免疫性血小板減少性紫癜罕見導(dǎo)致腎損害，只有零星報道合并IgA腎病或膜性病變[13-14]。但本例存在自身抗體陽性，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下偶見少量電子致密物分布，仍需隨訪觀察排除合并自身免疫性疾病相關(guān)的可能。

小結(jié)：本文報道了一例特發(fā)性結(jié)節(jié)性腎小球硬化，這是一類少見的腎小球疾病，需要排除糖尿病腎病和其他腎小球結(jié)節(jié)性病變的疾病。目前病因不明，長期吸煙史、高血壓、肥胖、高脂血癥、糖耐量異常被認(rèn)為是可能的因素，腎臟損傷常表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿和腎功能損害，組織學(xué)類似糖尿病腎病的腎小球結(jié)節(jié)樣病變，但結(jié)節(jié)中心常有血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)。