預(yù)注納布啡對(duì)全麻誘導(dǎo)期依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的影響

任益鋒 石 薇 陳程哲 李會(huì)芳 牛晨光 鄭孝振

1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南開封 475001；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，四川成都 610041

依托咪酯是一種短效的靜脈麻醉藥，因有起效迅速和對(duì)機(jī)體呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響較小而廣泛運(yùn)用于全身麻醉誘導(dǎo)及維持[1]。然而，全麻誘導(dǎo)期依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的發(fā)生率高達(dá)50%～80%[2]。目前，臨床尚無有效防治依托咪酯誘發(fā)肌陣攣發(fā)生的方法[3-5]。有研究[6-7]指出，依托咪酯誘發(fā)肌陣攣是一種類似癲癇發(fā)作的癥狀，使用κ-受體激動(dòng)劑能夠產(chǎn)生抗驚厥作用。而鹽酸納布啡作為一種κ-阿片受體激動(dòng)劑，能夠在產(chǎn)生中強(qiáng)度鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)減輕痙攣程度[7]。本研究擬評(píng)價(jià)納布啡對(duì)全麻誘導(dǎo)期依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的預(yù)防效果，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理與科學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2018LW006），并與患者簽署知情同意書。選擇我院2018 年6～9 月?lián)衿谠谌橄滦忻谀蛲饪剖中g(shù)治療的成年患者64 例，其中男34 例，女30 例，年齡30～63 歲，體重51～84 kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)I～Ⅱ級(jí)。有神經(jīng)精神癥狀，近期使用阿片類和鎮(zhèn)靜類藥物，對(duì)本研究藥物有過敏史的患者不納入本項(xiàng)研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為納布啡（N 組）和對(duì)照組（C 組），每組各32 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前禁食、禁飲8 h。入室后面罩吸氧，開放外周靜脈通路，監(jiān)測(cè)心率（HR）、無創(chuàng)動(dòng)脈血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。為確保分配隱藏性，研究藥物的配置方案被隨機(jī)分配并置于密封不透明的信封中，在配置藥物前由不參與本研究的麻醉護(hù)士打開信封，并由其進(jìn)行配置藥物：納布啡（宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1180202）0.2 mg/kg，生理鹽水稀釋至10 mL。麻醉誘導(dǎo)前，N 組靜注納布啡10 mL，C 組靜注等體積生理鹽水，靜注速度均為1 mL/3 s。150 s后，兩組均靜注依托咪酯0.3 mg/kg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20180609），注射時(shí)間為20 s，后持續(xù)觀察2 min 并記錄觀察指標(biāo)。之后兩組均給予舒芬太尼0.5 μg/kg（宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號(hào)：81A0709）、順阿曲庫銨0.2 mg/kg（江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：18072521），充分肌松后完成氣管插管，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定為：潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率為12～15 次/min，吸呼比1∶2。術(shù)中通過持續(xù)泵注丙泊酚100～200 μg/（kg·min）（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：1809101）和瑞芬太尼0.02～1.00 μg/（kg·min）（江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：80A071 81）維持麻醉。

1.3 觀察指標(biāo)

①按照時(shí)間順序記錄兩組預(yù)處理前即刻（T0）、預(yù)處理后1 min（T1）、依托咪酯給藥前即刻（T2）和依托咪酯給藥后2 min（T3）的平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）和血氧飽和度（SpO2）的數(shù)值；②觀察肌陣攣發(fā)生情況。采用Blitt 分級(jí)評(píng)估患者肌陣攣嚴(yán)重程度：0 級(jí)，無肌陣攣發(fā)生；1 級(jí)，輕度肌陣攣，部分肢體的輕微動(dòng)作，如中指指節(jié)末端出現(xiàn)收縮；2 級(jí)，中度肌陣攣，出現(xiàn)兩組不同的肌肉收縮，如上肢和下肢；3 級(jí)，重度肌陣攣，兩組以上肌肉或肌群收縮，如肢體的快速外展或內(nèi)收）[2]；③記錄給藥期間患者出現(xiàn)惡心嘔吐、心動(dòng)過緩（HR＜55 次/min）、低血壓（收縮壓小于基礎(chǔ)值的20%）等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組患者同一時(shí)間點(diǎn)的組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SpO2的比較

兩組不同時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR、SpO2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SpO2的比較（±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SpO2的比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa；MAP：平均動(dòng)脈壓；HR：心率；SpO2：血氧飽和度

2.2 兩組患者肌陣攣發(fā)生率和嚴(yán)重程度的比較

C 組中23 例患者出現(xiàn)不同程度肌陣攣，N 組僅有3 例輕度肌陣攣的發(fā)生，組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者肌陣攣發(fā)生率和嚴(yán)重程度的比較[例（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

C 組發(fā)生惡心嘔吐1 例，低血壓1 例，無心動(dòng)過緩發(fā)生；N 組發(fā)生惡心嘔吐2 例，無心動(dòng)過緩和低血壓發(fā)生，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

根據(jù)既往研究[8-9]并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇納布啡0.2 mg/kg 作為研究劑量，是因?yàn)榕c該劑量納布啡有等效鎮(zhèn)痛效果的布托啡諾2 mg 和芬太尼100 μg 已被證實(shí)能夠降低依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

本研究樣本量的計(jì)算依據(jù)Zhu 等[9]的臨床研究，鹽水組肌陣攣的發(fā)生率為53%，假設(shè)預(yù)注納布啡后可使肌陣攣發(fā)生率下降40%，納布啡組與安慰劑組比例為1∶1，假設(shè)檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤α 為0.05，檢驗(yàn)效能1-β為90%，每組至少需要27 名患者，考慮到可能存在10%的患者退出、剔除、失訪等情況，最終決定本研究兩組各納入32 名患者。

本研究結(jié)果顯示，在給予依托咪酯前150 s 靜脈預(yù)注納布啡0.2 mg/kg，能有效地降低肌陣攣的發(fā)生和嚴(yán)重程度，同時(shí)無明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變，幾乎無惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。依托咪酯是臨床常用的麻醉藥物，但是依托咪酯誘發(fā)產(chǎn)生肌陣攣的機(jī)制目前尚未明確。有研究[6]認(rèn)為肌陣攣是一種類似于癲癇發(fā)作的形式，但本質(zhì)并不是癲癇。還有研究[2]表明，依托咪酯通過和γ-氨基丁酸（GABA）受體結(jié)合，抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，進(jìn)而抑制大腦皮質(zhì)等高級(jí)中樞，從而使皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)等低級(jí)中樞表現(xiàn)為脫抑制，使骨骼肌肌肉運(yùn)動(dòng)更為敏感，引發(fā)肌陣攣。此外有研究[10]顯示，依托咪酯可與中腦黑質(zhì)、紋狀體等部位的多巴胺受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，減少內(nèi)源性多巴胺的生成，導(dǎo)致肌陣攣的發(fā)生。同時(shí)，肌陣攣的發(fā)生率會(huì)隨著依托咪酯注射的速度的變化而變化。

目前，主要通過藥物來預(yù)防肌陣攣，包括右美托咪定，硫噴妥鈉，利多卡因等[11]。各類藥物抑制肌陣攣發(fā)生的機(jī)制不盡相同，右美托咪定通過激動(dòng)α2 受體，降低腦細(xì)胞外兒茶酚胺的水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的釋放，從而減少抽搐的發(fā)生，起到預(yù)防肌陣攣的效果[12]；硫噴妥鈉則是通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和減少錐體細(xì)胞的興奮性傳出而減輕肌陣攣的發(fā)生[13]；利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥物，可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少其興奮性而抑制肌陣攣的發(fā)生[14]。有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物通過激動(dòng)κ-受體而產(chǎn)生抗驚厥作用，從而減輕肌陣攣的發(fā)生。傳統(tǒng)用于預(yù)防肌陣攣的阿片類藥物是以芬太尼，瑞芬太尼為主的強(qiáng)阿片類藥物。有研究[17]表明，在依托咪酯靜注前5 min，采用100、250、500 μg 三種不同劑量的芬太尼進(jìn)行預(yù)處理，肌陣攣的發(fā)生率分別為33%、13%和0%，從研究看出，隨著芬太尼劑量逐漸增加，肌陣攣的發(fā)生率逐漸減小，因此芬太尼預(yù)防肌陣攣是有效的，但是，在這項(xiàng)研究中由于芬太尼引起的呼吸抑制發(fā)生率分別高達(dá)87%，87%和100%，嚴(yán)重影響了患者圍術(shù)期的安全性。在另外一項(xiàng)瑞芬太尼預(yù)防肌陣攣的研究[4]顯示，只有當(dāng)瑞芬太尼劑量達(dá)到0.04 μg/mL時(shí)才能夠有效抑制肌陣攣的發(fā)生，然而有高達(dá)40%～45%的患者出現(xiàn)咳嗽和胸壁僵硬等不良反應(yīng)，因此，盡管強(qiáng)效阿片類藥物能起到預(yù)防肌陣攣發(fā)生的效果，但是可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的呼吸抑制，惡心嘔吐，瘙癢等不良反應(yīng)，因此探尋更為有效的阿片類藥物用于預(yù)防肌陣攣尤為重要。

納布啡是一種人工合成的阿片類藥物，通過激動(dòng)κ 受體和拮抗μ 受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜雙重效應(yīng)。同時(shí)納布啡具有天花板效應(yīng)，幾乎不會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐和呼吸抑制的發(fā)生[18]。在本研究中，選擇與芬太尼等效劑量的納布啡作為研究劑量，納布啡的起效時(shí)間為2～3 min，0.2 mg/kg 納布啡除了能減輕氣管插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)和提供一定的術(shù)后鎮(zhèn)痛外，并而無任何明顯的副作用，這與Sadafule 等[19]的研究結(jié)果一致。在依托咪酯誘發(fā)肌陣攣發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面，納布啡組僅出現(xiàn)3 例肌陣攣；而對(duì)照組出現(xiàn)了不同程度的肌陣攣癥狀，發(fā)生率高達(dá)71.9%。在并發(fā)癥的發(fā)生上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），兩組中僅有少數(shù)患者出現(xiàn)惡心嘔吐、心動(dòng)過緩、低血壓表現(xiàn)，結(jié)果提示預(yù)注0.2 mg/kg 納布啡不會(huì)在麻醉誘導(dǎo)期間對(duì)患者的呼吸和血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

本研究亦存在一些局限性。首先，目前臨床主要通過Blitt 分級(jí)來評(píng)估依托咪酯誘發(fā)肌陣攣發(fā)生情況，但是這種評(píng)估方法存在一定主觀性，并不能夠精準(zhǔn)地反映肌陣攣的發(fā)生，因此未來需要采用更精準(zhǔn)的方式來評(píng)估肌陣攣的發(fā)生。其次，本研究采用的納布啡劑量為0.2 mg/kg，并沒有對(duì)不同劑量的納布啡預(yù)防依托咪酯誘發(fā)肌陣攣進(jìn)行分組觀察，因此可能存在更為合適的納布啡劑量在有效預(yù)防依托咪酯誘發(fā)肌陣攣發(fā)生的同時(shí)而無副作用的發(fā)生，我們將會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的研究來確定更合適的納布啡劑量。

綜上所述，在依托咪酯注射前150 s 預(yù)注0.2 mg/kg納布啡可有效降低依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，納布啡是預(yù)防全麻誘導(dǎo)期間依托咪酯誘發(fā)肌陣攣發(fā)生的安全有效的藥物。