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    維生素補(bǔ)充劑在肝癌防治中的臨床應(yīng)用

    2019-10-21 19:12:30湯敏譽(yù)陳育杭周航盧澤潮張亞雷
    中國保健營養(yǎng) 2019年1期
    關(guān)鍵詞:肝細(xì)胞癌癥抗氧化

    湯敏譽(yù) 陳育杭 周航 盧澤潮 張亞雷

    【中圖分類號(hào)】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484(2019)01-0242-03

    中國是肝癌的高發(fā)病率地區(qū),中國肝癌的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)都處于較高水平[1]。在原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)中,肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)占原發(fā)性肝癌的90%以上,是最常見的一種病理類型[2]。對(duì)于成年男性,肝癌是全球第5大最常見的癌癥,而且是世界上癌癥死亡的第2大原因;對(duì)于成年女性,肝癌是第7大最常見的癌癥,而且是癌癥死亡的第6大原因[2]。肝癌患者的預(yù)后非常差,癌癥預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低肝癌死亡率的主要手段。

    在發(fā)展中國家,乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)感染約占全部肝癌的60%,丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染率為33%[3]。并且任何原因引起的慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。在美國和其他幾個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)的西方國家,與酒精有關(guān)的肝硬化和可能與肥胖有關(guān)的非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)被認(rèn)為是肝癌的主要原因[2]。

    許多研究表明,服用多種維生素可能會(huì)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。并考慮到維生素在肝癌發(fā)生的化學(xué)預(yù)防和延緩肝癌進(jìn)展過程的重要性,在疾病早期保證足夠的維生素?cái)z入量是很重要的[4]。富含微量營養(yǎng)素的飲食可以減少肝癌的發(fā)生和降低肝癌的死亡率。但是我國很少有人(少于17.5%)服用維生素補(bǔ)充劑,中國的食品供應(yīng)也沒有維生素和礦物質(zhì)的強(qiáng)化[5]。通過對(duì)文獻(xiàn)的回顧,本文對(duì)維生素在肝癌中的作用作一綜述。

    1 維生素與癌癥相關(guān)性的流行病學(xué)證據(jù)

    流行病學(xué)研究表明,HCC的發(fā)生與維生素A的攝入量成反比,提示維生素A可能對(duì)HCC具有化學(xué)預(yù)防的作用[4, 6, 7]。與此同時(shí)維生素B6缺乏癥也已被證實(shí)是HCC發(fā)展的重要原因[8]。血清維生素D濃度的降低與增加肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),因此低水平的維生素D是癌癥發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[9, 10]。補(bǔ)充維生素D可能是一種肝癌防治策略。流行病學(xué)研究表明從飲食或補(bǔ)充劑中攝取維生素E可以降低患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[5]。這些流行病學(xué)研究提示服用多種維生素可能會(huì)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

    2 維生素在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    2.1 維生素A在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    維生素A具有潛在的抗癌作用,其機(jī)制如下:(1)氧化損傷已被證明在HCC的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,維生素A具有抗氧化活性[4, 11-13],有對(duì)抗自由基的強(qiáng)大能力,能穩(wěn)定細(xì)胞膜免受自由基攻擊[12];保護(hù)細(xì)胞不受DNA變化和凋亡的影響[11, 12];對(duì)抗活性氧物種的損傷;并且阻止活性氧激活肝星狀細(xì)胞,防止肝纖維化和肝病進(jìn)展[13]。(2)維生素A在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用。維生素A的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致突變肝細(xì)胞的形成,形成肝癌細(xì)胞的祖細(xì)胞[4, 14]。(3)增強(qiáng)免疫應(yīng)答:維生素A的代謝中間產(chǎn)物維甲酸可誘導(dǎo)人肝癌組織中MHC類Ⅰ類配體MICA/B的表達(dá),增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞免疫應(yīng)答[6]。(4)抗炎:有文獻(xiàn)表明炎癥的全身水平與微量營養(yǎng)素狀態(tài)呈反比關(guān)系,而局部炎癥被認(rèn)為在肝癌的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[15]。

    有研究表明適度飲食攝入的維生素A(低于2300?g RE /天)可以有利于在該人群中PLC的預(yù)防[11]。但在動(dòng)物模型中提示補(bǔ)充抗氧化劑會(huì)增加癌癥發(fā)生和腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此適量的抗氧化劑攝入是可取的,而大量攝入抗氧化劑是不安全的。

    2.2 維生素B在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    B族維生素,包括維生素B1(硫胺素),維生素B2(核黃素),維生素B6(吡哆素),維生素B12(鈷胺素)和葉酸,參與許多重要的生理功能。Lin等的實(shí)驗(yàn)指出隨著HCC由低階段向高階段發(fā)展,維生素B2、B6水平降低。維生素B2缺乏影響上皮完整性、前列腺素生物合成率,這兩者均和癌變相關(guān)。維生素B6是參與谷胱甘肽(glutathione,GSH)代謝的酶的輔助因子,維生素B6缺乏進(jìn)一步下調(diào)GSH合成,損害抗氧化防御,這可能進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的有害發(fā)展[17]。同時(shí)維生素B6和維生素B2也通過清除自由基表現(xiàn)出抗氧化活性[17]。Cheng等實(shí)驗(yàn)提出大劑量補(bǔ)充維生素B6可能直接降低血漿同型半胱氨酸,這將進(jìn)一步增加維生素B6的抗氧化能力[8]。Butler等報(bào)告提出缺乏維生素B6可能影響正常的一碳代謝,從而可能通過DNA合成、修復(fù)和甲基化增加肝細(xì)胞癌變的幾率[18]。

    2.3 維生素C在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    維生素C是一種主要的抗氧化維生素,可以有效地抑制自由基的產(chǎn)生,阻止氧化損傷[19-21] 。同時(shí)維生素C具有抗炎作用,抑制腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移[19, 21]。另一方面,維生素C可以誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡:高劑量的維生素C可以起到促氧化劑的作用[21],Chen等人報(bào)告高劑量維生素C能夠加速產(chǎn)生額外的活性氧(reactive oxygen species,ROS),引起HCC細(xì)胞DNA損傷和ATP耗竭,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[22];Lv H等[23]實(shí)驗(yàn)研究表明,維生素C通過鈉離子依賴的維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent vitamin C transporter, SVCT)優(yōu)先殺害肝癌干細(xì)胞(cancer stem cells, CSCs)。維生素C通過SVCT-2在CSCs中生成大量ROS,隨后引起DNA損傷和ATP耗竭,導(dǎo)致HCC G2/M期細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)半胱天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)依賴性凋亡;Sajadian S O等實(shí)驗(yàn)表明維生素C可以通過增強(qiáng)DNA甲基化抑制劑——5-氮雜胞苷(5-Azacytidine ,5-AZA)誘導(dǎo)活性去甲基化使HCC細(xì)胞周期阻滯,誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡[24]。

    2.4 維生素D在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    維生素D在許多癌細(xì)胞系統(tǒng)中被證明具有抗腫瘤作用,包括抗增殖、促凋亡、抗血管生成和抗侵襲性[10, 25],因此具有潛在的抗癌作用,其機(jī)制如下:(1)慢性炎癥和纖維化是肝細(xì)胞癌的標(biāo)志。維生素D通過抑制肝星狀細(xì)胞 (hepatic stellate cell,HSC)膠原蛋白的產(chǎn)生,具有抗肝纖維化作用[25]。同時(shí)維生素D的活性代謝物1α,25(OH)2D3可以控制過度的炎癥反應(yīng)。(2)TGF-β(Transforming growth factor-beta)信號(hào)被認(rèn)為是致癌的關(guān)鍵,可營造一個(gè)有利的微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長,接受維生素D治療后TGF-β明顯下降[26]。(3)1α,25(OH)2D3通過抑制血管形成,防止血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌變[26]。此外,維生素D增強(qiáng)了許多化療藥物的抗腫瘤作用。

    2.5 維生素E在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    維生素E具有抗癌作用,其機(jī)制如下:(1)維生素E可以在體外誘導(dǎo)各種細(xì)胞類型的細(xì)胞凋亡,并在體內(nèi)抑制腫瘤的發(fā)生[27]。(2)維生素E具有抗氧化作用,可以保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性,防止脂質(zhì)過氧化和含氧自由基的損害[28]。(3)維生素E可以防止DNA損傷,增強(qiáng)DNA修復(fù)[28]。但是一項(xiàng)Meta分析指出高劑量的維生素E可能通過拮抗維生素K功能,增加所有原因的死亡率[29]。

    2.6 維生素K在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

    腫瘤組織中明顯異常的一種成分是維生素K的含量,與正常肝臟相比,HCC中維生素K的含量急劇下降[30]。維生素K已被證明在包括HCC在內(nèi)的幾種癌癥中發(fā)揮腫瘤抑制作用,并被報(bào)道在肝癌治療中具有有益作用。維生素K可以抑制肝癌細(xì)胞系的生長和侵襲并誘導(dǎo)凋亡,其機(jī)制如下:(1)維生素K通過Caspase信號(hào)通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡,抑制HCC生長[31]。(2)維生素K2通過活化激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,激活下游轉(zhuǎn)錄因子,激活與生長抑制相關(guān)的增強(qiáng)子,從而抑制HCC細(xì)胞的生長和侵襲[27]。(3)肝癌衍生生長因子(Hepatoma-derived growth factor ,HDGF)參與到肝癌細(xì)胞的增殖中,而維生素K2對(duì)HDGF基因表達(dá)有明顯抑制作用,能明顯抑制HDGF蛋白和mRNA的表達(dá)[32]。雖然各種研究報(bào)告了維生素K的抗肝癌作用,但目前單獨(dú)使用維生素K時(shí)似乎沒有顯示出顯著的抗腫瘤作用[33]??朔@種情況的一種方法是與維生素K和其他具有抗癌特性的試劑,如與索拉非尼聯(lián)合使用提高索拉非尼的抗腫瘤作用[34, 35]。

    3 結(jié)論:

    3.1 多種維生素缺乏可能促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展。

    3.2 多種維生素在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有一定抑制作用。

    3.3 適當(dāng)補(bǔ)充多種維生素有助于預(yù)防肝癌的發(fā)病及降低肝癌的死亡率

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