乙型肝炎人免疫球蛋白聯(lián)合乙肝疫苗阻斷乙肝病毒母嬰傳播的療效觀察

朱索宇+韓國榮+蔣美琴

【摘要】 目的 觀察乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）與乙型肝炎（乙肝）疫苗聯(lián)合應用對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶孕婦所產新生兒阻斷乙型肝炎病毒（HBV）母嬰傳播， 提高HBsAg攜帶孕婦所產新生兒免疫效果。方法 2011年僅常規(guī)接種乙肝疫苗治療的80例HBsAg陽性孕婦所產新生兒為對照組， 2014年采用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫治療的80例HBsAg陽性孕婦所產新生兒為研究組。研究組根據(jù)母親乙肝標志物狀況分為HBsAg（+）、HBeAg（+）組（33例）和HBsAg（+）、HBeAg（-）組（47例）。研究組出生后4 h內、2周肌內注射HBIG， 0、1、6個月注射重組乙肝疫苗（酵母）。對照組于出生后0、1、6個月注射重組乙肝疫苗（酵母）， 未聯(lián)合HBIG。新生兒于7個月齡時采血進行HBsAg、HBeAg測定。結果 研究組新生兒血清HBsAg陽性率2.50%， 明顯低于對照組的18.75%（P<0.05）；研究組中HBsAg（+）、HBeAg（+）組的新生兒感染率顯著高于HBsAg（+）、HBeAg（-）組（P<0.05）。結論 HBsAg攜帶孕婦所產新生兒出生后給予HBIG、乙肝疫苗聯(lián)合免疫可明顯降低HBV母嬰傳播， 母親HBeAg（+）是造成母嬰阻斷失敗的主要原因。

【關鍵詞】 乙型肝炎人免疫球蛋白；乙肝疫苗；乙型肝炎病毒；母嬰傳播

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.28.128

據(jù)WHO統(tǒng)計， 當前全世界HBV感染者約20億， 其中3.5億為HBV慢性攜帶者[1]。然而， 40%～50%感染者是由于母嬰傳播造成的， 其中90%將發(fā)展成慢性感染， 在成年后易進一步發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化， 甚至肝癌。母嬰傳播是HBV感染的重要途徑， 因此， 如何阻斷HBV母嬰傳播成為控制乙型肝炎流行的關鍵問題。HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合應用， 是目前阻斷HBsAg攜帶孕婦所產新生兒HBV母嬰傳播主要方法。為了解HBIG與乙肝疫苗阻斷母嬰HBV傳播的效果及影響因素， 本研究對本院2011、2014年收治的HBsAg陽性孕婦所生新生兒的阻斷效果進行回顧性分析， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集本院2011年僅常規(guī)接種乙肝疫苗治療的80例HBsAg陽性孕婦所產新生兒為對照組， 2014年采用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫治療的80例HBsAg陽性孕婦所產新生兒為研究組。將研究組根據(jù)母親乙肝標志物狀況分為HBsAg（+）、HBeAg（+）組（33例）和HBsAg（+）、HBeAg（-）組（47例）。對照組中孕婦HBsAg和HBeAg雙陽性為32例。兩組孕婦一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 研究組出生后4 h內、2周肌內注射HBIG（四川遠大蜀陽藥業(yè)股份有限公司） 100 IU， 并按國家的免疫規(guī)劃程序接種乙肝疫苗， 即0、1、6個月注射重組乙肝疫苗（酵母）10 μg。

對照組于出生后0、1、6個月注射重組乙肝疫苗（酵母， 北京天壇生物制品股份有限公司）10 μg， 未聯(lián)合HBIG。新生兒于7個月齡時采血， 應用酶聯(lián)免疫法進行HBsAg、HBeAg測定。

1. 3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組HBsAg測定陽性情況比較 研究組與對照組HBsAg陽性率分別為2.50%（2/80）、18.75%（15/80）， 比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 研究組母親HBeAg狀況與阻斷HBV母嬰傳播效果比較HBsAg（+）、HBeAg（+）組的新生兒感染率顯著高于HBsAg（+）、HBeAg（-）組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

HBV主要傳播途徑為血液傳播、母嬰傳播和性接觸傳播。其中母嬰傳播是我國HBV最主要的傳播途經(jīng)， 因此， 控制乙肝流行的重要環(huán)節(jié)是如何阻斷HBV母嬰傳播。新生兒的乙肝免疫包括預防產時傳播及產后傳播兩個階段。由于大部分HBV母嬰傳播發(fā)生在分娩過程中， 因為HBV剛進入新生兒體內時， 尚未進入新生兒肝細胞引起病毒復制， 可一過性出現(xiàn)乙肝病毒標志物[2]。新生兒接種乙肝疫苗可產生抗體， 使機體獲得主動性保護免疫， 是預防HBV感染的最有效措施。但單純注射乙肝疫苗， 其保護作用在半個月以后基本形成。而對于高危人群（HBsAg攜帶者孕婦所分娩新生兒）， 在人工主動性保護免疫建立之前， 侵入體內的HBV就可能在肝細胞內復制， 因此， 單純乙肝疫苗預防對于阻斷HBV母嬰傳播效果不十分理想。

HBIG是由高效價HBsAb的健康人血漿， 經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法純化， 并經(jīng)病毒去除和滅活處理制成的高價免疫球蛋白制劑。HBIG與相應HBsAg專一結合， 注射2 h后可在血中檢測到HBsAb， 快速中和體內的游離HBV， 起到被動免疫作用， 分娩后的新生兒注射HBIG， 能進一步中和新生兒體內的HBV， 在注射乙肝疫苗后主動免疫產生之前起到阻斷作用。因此， 采用HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合免疫是阻斷HBV母嬰傳播的有效措施， 能明顯提高母嬰傳播阻斷效果[3]。有研究指出， 聯(lián)合免疫對HBsAg陽性而HBeAg陰性母親的新生兒保護率為98%～100%， 對HBsAg和HBeAg均陽性母親的新生兒保護率為85%～95%[4， 5]。如果不使用HBIG， 僅單獨應用乙肝疫苗預防， 總體保護率為55%～85%[3]。慢性乙型肝炎防治指南[6]推薦：對HBsAg陽性孕婦所產新生兒， 注射HBIG的劑量應≥100 IU。大部分醫(yī)院注射HBIG的劑量為100 IU， 可能與過度加強免疫治療削弱新生兒接種乙肝疫苗產生主動免疫的效果有關， 且HBIG生產成本高， 加強免疫會增加醫(yī)療成本。從本次回顧性分析的結果來看， 研究組新生兒及時采取HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合免疫， 新生兒7月齡采血檢測血清HBsAg陽性率3.75%明顯低于對照組的18.75%， 與上述研究結果相符。

HBeAg是一種分泌型核殼蛋白， 是乙肝病毒復制的間接指標， 結合狀態(tài)下的HBeAg可經(jīng)過胎盤上IgG受體通過胎盤屏障從而進入胎兒自身血液循環(huán)， 造成胎兒HBV慢性感染。而HBeAg陰性者則基本不會導致新生兒感染（P<0.01）。本研究結果與芮燕京等[7]、Jonas[8]研究結果相似。由于HBeAg陽性與HBV DNA高載量具有直接相關性。張薇莉等[9]、趙雋等[10]研究表明HBV DNA是反映乙肝病毒復制和宿主傳染性的直接指標。當孕婦HBV DNA載量≥1.00×107 IU/ml時， 母嬰傳播的概率大幅上升， 而對于HBV DNA載量≤9.99×104 IU/ml的孕婦， 則母嬰阻斷成功率接近100%。孕婦HBV DNA載量可能是導致母嬰傳播、阻斷失敗的直接危險因素。在其他研究中[11-13]， 孕晚期服用抗病毒藥物（核苷類似物）也是通過降低乙肝病毒載量從而提高母嬰阻斷效果。另一方面， 根據(jù)上述研究數(shù)據(jù)， 可以在孕晚期及分娩前預測母嬰傳播的概率， 從而緩解孕婦及家屬對新生兒HBV感染的恐懼心理。

本次研究組中的新生兒均為在充分告知母親及家屬后自愿選擇采用人工喂養(yǎng)， 該因素可能影響感染率。對于HBsAg和HBeAg均陽性孕婦所產新生兒行母乳喂養(yǎng)是否增加母嬰傳播風險仍存在很大爭議[14]。在母乳喂養(yǎng)過程中， 母親患有乳腺炎或乳頭皸裂時血液中的乙肝病毒可能混入乳汁， 如果新生兒同時存在口腔破潰等情況時， 則感染風險明顯增加。

有研究表明， 新生兒出生后注射HBIG及接種乙肝疫苗可成功阻斷90%以上的HBV母嬰傳播， 但仍有5%～10%兒童免疫失敗， 因垂直傳播而感染HBV[15]。宮內感染是母嬰傳播的重要途徑之一， 主要發(fā)生在孕晚期。宮內感染HBV的新生兒容易形成慢性HBV感染， 但其感染機制尚不完全清楚， 有待進一步探究。

綜上所述， 建立完善的圍生期保健， 加強新生兒隨訪制度， 孕期對孕婦進行乙肝二對半及肝功能檢查， 有條件者對感染HBV的孕婦進行HBV DNA檢測， 可在知情同意情況下于孕晚期服用抗病毒藥物（核苷類似物）治療， 并對HBsAg攜帶者孕婦所產新生兒盡早注射HBIG， 與乙肝疫苗聯(lián)合應用， 對于阻斷HBV母嬰傳播、提高高危人群免疫有顯著效果。

參考文獻

[1] Merle P， Trepo C， Zoulim F. Current management strategies for hepatitis B in the elderly. Drugs Aging， 2001， 18（10）：725.

[2] 李雙雙， 蘇良香， 杜衛(wèi)星， 等. 乙肝病毒攜帶產婦母乳喂養(yǎng)安全性探討. 臨床兒科雜志， 2005， 24（6）：373-375.

[3] 中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組. 乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南. 中華婦產科雜志， 2013， 48（2）：151.

[4] 王志群， 張姝， 劉啟蘭， 等. 常規(guī)應用免疫預防對阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播效果的評價. 中華圍產醫(yī)學雜志， 2011， 14（11）：338.

[5] Chen HL， Lin LH， Hu FC， et al. Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV. Gastroenterology， 2012， 142（4）：773.

[6] 中華醫(yī)學會肝病學分會， 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）. 中國病毒病雜志， 2011， 1（1）：9-23.

[7] 芮燕京， 宋文英， 陳潔， 等. 乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白預防HBeAg陰性的HBV感染母親母嬰傳播的效果評估. 實用婦產科雜志， 2013， 29（7）：506-510.

[8] Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy：an underestimated issue. Liver International， 2009， 29（s1）：133-139.

[9] 張薇莉， 趙雋， 李偉. 乙型肝炎病毒母嬰傳播影響因素探討. 中國當代兒科雜志， 2011， 13（8）：644-646.

[10] 趙雋， 邱申熊， 楊李， 等. 阻斷乙肝病毒宮內感染失敗的原因與對策. 中國臨床醫(yī)生， 2013， 41（4）：58-60.

[11] Han GR， Cao MK， Zhao W， et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol， 2011， 55（6）：1215-1221.

[12] Xu H， Zeng T， Liu JY， et al. Measures to Reduce Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B Virus in China：A Meta-Analysis. Dig Dis Sci， 2014， 59（2）：242-258.

[13] 趙雋， 邱申熊， 張沝， 等. 妊娠期病毒性肝炎對新生兒的影響. 中國臨床醫(yī)生， 2013， 41（6）：59-60.

[14] Tong Leung VK， Lao TT， Suen SS， et al. Breastfeeding initiation：is this influenced by maternal hepatitis B infection. J Matern Fetal Neonatal Med， 2012， 25（11）：2390-2394.

[15] Luo Z， Li L， Bing R. Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period. Int J Infect Dis， 2012， 16（2）：82-88.

[收稿日期：2016-06-14]