結(jié)晶技術(shù)在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

趙建立 劉麗艷 王松雪

摘 要：結(jié)晶是原料藥生產(chǎn)中的重要環(huán)節(jié)，結(jié)晶技術(shù)的廣泛使用改變了傳統(tǒng)醫(yī)療落后的局面，本文通過(guò)對(duì)結(jié)晶技術(shù)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)進(jìn)行分析，總結(jié)幾點(diǎn)原料藥生產(chǎn)結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用要點(diǎn)，希望能為醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一些建議。

關(guān)鍵詞：結(jié)晶技術(shù)；原料藥生產(chǎn)；應(yīng)用

0 引言

隨著醫(yī)療工業(yè)的發(fā)展，醫(yī)療新技術(shù)的廣泛應(yīng)用促使藥品不斷研發(fā)和更新，極大的改善了藥品生產(chǎn)制造業(yè)的落后現(xiàn)狀。尤其是結(jié)晶技術(shù)在原料藥生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用更是為原料藥企業(yè)帶來(lái)了巨大的利潤(rùn)空間，提升了藥品整體質(zhì)量，在原料藥行業(yè)推廣結(jié)晶技術(shù)應(yīng)用非常必要，對(duì)原料藥生產(chǎn)改革有著積極的作用。在黃嘌呤類原料藥的生產(chǎn)中，結(jié)晶技術(shù)的發(fā)展也突飛猛進(jìn)。

1 技術(shù)優(yōu)勢(shì)及形成步驟的分析

結(jié)晶技術(shù)在化工工業(yè)、石油、制藥等行業(yè)運(yùn)用最多，利用相關(guān)技術(shù)實(shí)現(xiàn)晶狀化和形成固態(tài)的改變。結(jié)晶有著天然的優(yōu)勢(shì)，其高純度，低能耗的優(yōu)勢(shì)備受制藥行業(yè)的推崇，如抗生素、氨基酸、維生素等都是采用結(jié)晶技術(shù)提煉出的藥品，應(yīng)用非常廣泛。[1]結(jié)晶的純化與分離技術(shù)大大推動(dòng)了原料藥制造行業(yè)的發(fā)展，極大地提高了藥品的生物活性和治療功效。首選便是藥物提純，保證藥物質(zhì)量和藥效，結(jié)晶能夠最大限度的通過(guò)剔除雜質(zhì)提煉出高純度的固化晶狀藥品；其次，結(jié)晶后方便包裝和存儲(chǔ)，減少了藥品運(yùn)輸困難，從而保證藥品的質(zhì)量安全。再者，制作過(guò)程相對(duì)成本較低，設(shè)備也簡(jiǎn)便，制作過(guò)程很容易，因此被各個(gè)領(lǐng)域大力推廣應(yīng)用。

結(jié)晶是一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕瘜W(xué)技術(shù)，了解結(jié)晶的步驟有助于技術(shù)的有效利用。結(jié)晶一般需要通過(guò)三個(gè)步驟，一是形成過(guò)度飽和的溶液，二是生成關(guān)鍵晶核，三是晶體成長(zhǎng)。[2]而飽和溶液的形成可通過(guò)蒸發(fā)、冷卻、鹽析以及化學(xué)反應(yīng)的結(jié)晶方式促成，而生成晶核的關(guān)鍵則在于利用機(jī)械的振動(dòng)、攪拌等外力手段促進(jìn)其成長(zhǎng)，晶體的生成則需要溫度的調(diào)控，其本身的質(zhì)量也隨著溫度變化而不同，控制不好溫度就容易影響藥品的質(zhì)量。

2 結(jié)晶技術(shù)在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用要點(diǎn)

2.1 要嚴(yán)格按照基本程序操作

結(jié)晶的效果直接關(guān)系到藥物的功效，因此嚴(yán)格遵循成鹽結(jié)晶過(guò)程操作的七個(gè)基本步驟十分必要。第一步有效的溶解試劑，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)促進(jìn)成鹽；第二步進(jìn)行冷卻處理；第三步注入反溶劑，第四步通過(guò)蒸餾進(jìn)行濃縮，第五步觀察pH值的變化，第六步是形成鹽，然后技術(shù)分離，第七步晶體產(chǎn)生。通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮鞑襟E確保結(jié)晶技術(shù)功效的最大發(fā)揮，保障藥物生產(chǎn)的效率和質(zhì)量。

2.2 影響晶型和晶體成長(zhǎng)的外在因素

理想的晶型及穩(wěn)定的晶體成長(zhǎng)形態(tài)除了內(nèi)在因素的影響外，關(guān)鍵在于溫度、渦流、雜質(zhì)、粘度以及結(jié)晶速度等外在因素的影響。[3]要注意合適的溫度，通過(guò)合理的攪拌時(shí)間來(lái)控制結(jié)晶的速度。對(duì)于無(wú)規(guī)則架橋晶型的結(jié)晶，通過(guò)控制過(guò)飽和度來(lái)控制，如果過(guò)度可逐漸加入反溶劑稀釋進(jìn)行調(diào)和，避免造成管道堵塞情況。

2.3 重視結(jié)晶設(shè)備的選用

結(jié)晶設(shè)備的選用影響到結(jié)晶的質(zhì)量，目前普遍使用的是技術(shù)手段更先進(jìn)的連續(xù)結(jié)晶設(shè)備生產(chǎn)，取代了傳統(tǒng)能耗較高的大反應(yīng)釜。連續(xù)結(jié)晶設(shè)備因?yàn)橛兄T多優(yōu)點(diǎn)，被廣泛的應(yīng)用到各領(lǐng)域之中，簡(jiǎn)便易操作，節(jié)能降耗，成本低投入資金少，性價(jià)比高，對(duì)提高結(jié)晶質(zhì)量和生產(chǎn)效率有著積極的作用。

2.4 避免發(fā)生成油現(xiàn)象，確保成品質(zhì)量

結(jié)晶過(guò)程中過(guò)飽和度太大或雜質(zhì)太多就會(huì)出現(xiàn)成油現(xiàn)象，進(jìn)而影響到最終的成品質(zhì)量。因此可通過(guò)多加晶種的方法避免，同時(shí)要注意反溶劑放入的速度，要控制飽和度進(jìn)行速度，將其控制在合理的范圍之內(nèi)。

2.5 重視原料藥結(jié)晶相關(guān)問(wèn)題

原料藥結(jié)晶是制藥生產(chǎn)的重點(diǎn)技術(shù)，晶體的純度和品質(zhì)決定了藥物活性成分的穩(wěn)定性。隨著化學(xué)技術(shù)手段的先進(jìn)，新藥中溶解性高的藥品占比越來(lái)越大，晶種晶體型問(wèn)題也頻出。[4]確保原料藥結(jié)晶過(guò)程的順利對(duì)藥物結(jié)晶成品的形成非常重要，因此原料藥結(jié)晶時(shí)必須重視，注意溶劑的選擇，不同的原材料要選擇不同的溶解劑，關(guān)注純度，提高成品一次成型的幾率。把控生成優(yōu)質(zhì)晶型的驅(qū)動(dòng)力，通過(guò)適當(dāng)?shù)臄嚢枵{(diào)整晶體生長(zhǎng)狀態(tài)，適當(dāng)?shù)南礈齑驖{，去除沉浮在表面的雜質(zhì)。

3 總結(jié)語(yǔ)

總而言之，結(jié)晶技術(shù)的高效率、高環(huán)保、操作簡(jiǎn)便、運(yùn)輸便利等天然優(yōu)勢(shì)以及其在醫(yī)療領(lǐng)域的重要價(jià)值讓其在化學(xué)原料藥生產(chǎn)中被大量應(yīng)用。結(jié)晶技術(shù)已經(jīng)成為制藥企業(yè)確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，影響到原料藥生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。隨著原料藥行業(yè)技術(shù)的不斷革新和發(fā)展，以及國(guó)家對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管力度加大和要求的增多，結(jié)晶技術(shù)也需要不斷發(fā)展和完善。最終實(shí)現(xiàn)通過(guò)結(jié)晶技術(shù)對(duì)藥品晶狀形式做到有效監(jiān)控，促進(jìn)制藥行業(yè)的良性運(yùn)轉(zhuǎn)，為國(guó)家醫(yī)療行業(yè)做出更多貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

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[3]張妍，程景才，楊超，etal.藥物多晶型的過(guò)程控制和工程技術(shù)進(jìn)展[J].中國(guó)原料藥工業(yè)雜志，2018，v.49（05）：23-32.

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