腎移植術(shù)后淋巴組織增生性疾病1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 穎 劉 航，2▲ 韓猛虎 衛(wèi)淑潤 張 鵬，2 白保亮 王 茜 常一閣

1.河北燕達(dá)醫(yī)院腎內(nèi)科，河北廊坊 065201；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020；3.河北燕達(dá)醫(yī)院普外科，河北廊坊 065201；4.河北燕達(dá)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北廊坊 065201

移植后淋巴組織增生性疾?。╬ost-transplant lym phoproliferative disorder，PTLD）是實體器官移植和造血干細(xì)胞移植術(shù)后，因受者長期使用免疫抑制劑導(dǎo)致免疫抑制而發(fā)生的一組嚴(yán)重的、易被忽視的疾病，通常與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染有關(guān)?，F(xiàn)報道1例異體腎移植術(shù)后1年并發(fā)非霍奇金EBV陽性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤病例。

1 病例資料

患者，女，15歲，因“先天性多囊腎”2017年12月19日于北京朝陽醫(yī)院行同種異體單腎移植手術(shù)，既往無腫瘤史。術(shù)后恢復(fù)尚可，術(shù)后應(yīng)用“激素+他克莫司+嗎替麥考酚酯膠囊”三聯(lián)抗排異藥物，血肌酐最低降至62.0 μmol/L，出院后定期隨訪，2018年10月8日患者因腹部不適就診于北京朝陽醫(yī)院，將他克莫司改為環(huán)孢素軟膠囊。2018年12月17日患者因“異體腎移植術(shù)后1年，間斷腹痛5個月，加重2 d，尿少1 d”就診于河北燕達(dá)醫(yī)院。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓118/76 mmHg，心肺聽診無異常，腹部平坦，右腹部可見1個長約11 cm 手術(shù)瘢痕，腹軟，全腹輕壓痛，移植腎區(qū)觸診無明顯異常，聽診腸鳴音2～3次/min，叩診未無明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞4.4×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.0%，血紅蛋白70.0 g/L，血小板333.0×109/L，C反應(yīng)蛋白189.7 mg/L。降鈣素原3.5 ng/mL。生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶13.2 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶13.8 U/L，總蛋白48.1 g/L，白蛋白28.0 g/L，鉀3.8 mmol/L，鈉137.0 mmol/L，氯100.0 mmol/L，二氧化碳21.5 mmol/L，鈣2.0 mmol/L，尿素13.2 mmol/L，肌酐111.3 μmol/L，尿酸522.3 μmol/L。尿常規(guī)：尿膽原+++，隱血+，尿酮體+，尿蛋白±，白細(xì)胞+++，非鱗狀上皮細(xì)胞2.6 p/μL，尿紅細(xì)胞13.2 p/μL，尿白細(xì)胞617.1 p/μL，細(xì)菌345.8 p/μL。便常規(guī)：潛血陽性，便紅細(xì)胞0-1。入院后查找貧血原因，入院前于北京朝陽醫(yī)院化驗環(huán)孢霉素A 濃度為302.3 ng/mL，將環(huán)孢素軟膠囊調(diào)整為50 mg 口服bid，結(jié)合患者病史，將嗎替麥考酚酯膠囊更換為咪唑立賓片50 mg 口服qd，發(fā)熱最高值為38.0℃，化驗感染指標(biāo)升高，給予抗感染治療。入院后突發(fā)腹部疼痛加重，查體：全腹平軟，腹部壓痛較入院時明顯加重，無肌緊張，每2～3 分鐘可聞及1 聲腸鳴音。完善腹平片檢查（圖1）：提示消化道穿孔，腸積氣，進(jìn)一步完善腹腔+盆腔CT 示（圖2）：（肝臟前緣，前腹壁下方可見游離氣體，右側(cè)髂窩可見移植腎，其內(nèi)可見不規(guī)則稍低密度，邊界不清，并見斑片狀及結(jié)節(jié)狀高密度，肝、脾周圍，腸管間可見液性密度，直腸周圍可見液性密度，其內(nèi)可見少量氣體。腸系膜根部可見多發(fā)小淋巴結(jié)，較大者短徑約6.0 mm）腹腔游離氣體，考慮消化道穿孔可能性大。腹腔多發(fā)小淋巴結(jié)，腹水，盆腔積液，雙側(cè)胸腔少量積液。

普外科醫(yī)師會診協(xié)助進(jìn)一步診療，查看患者，結(jié)合化驗檢查，考慮腸穿孔。向患者家屬交待病情，溝通后同意行剖腹探查術(shù)。探查腹腔（圖3）：腹腔內(nèi)大量淡黃色膿性積液，量約1200.0 mL，大網(wǎng)膜與多處小腸粘連，將大網(wǎng)膜與小腸粘連分離后，可見小腸多發(fā)破裂，腸內(nèi)容物流出，打開胃結(jié)腸韌帶，探查胃前后壁未見異常，十二指腸未見異常，距離十二指腸韌帶20.0 cm處小腸破裂并與周圍組織粘連成團(tuán)，距離十二指腸韌帶25.0、30.0、35.0 cm 處皆有小腸破裂，距離十二指腸韌帶50.0 cm 處破裂粘連于降結(jié)腸內(nèi)側(cè)小腸系膜根部，十二指腸韌帶60.0 cm 處破裂粘連于盆腔的直腸子宮間隙，繼續(xù)探查至回盲部，全結(jié)腸脹氣，探查闌尾、盲腸、升結(jié)腸未見異常，橫結(jié)腸與小腸破裂粘連，水腫增厚，無破裂，結(jié)腸脾區(qū)、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸未見異常，直腸無破裂，與小腸破裂粘連。肝臟周圍和脾窩可見大量膿性腸液及膿胎。分離粘連，吸凈腹腔積液。給予腹腔粘連松解+部分小腸切除+小腸吻合術(shù)+腹腔沖洗+腹腔引流術(shù)。送部分小腸和大網(wǎng)膜活檢，病理結(jié)果回報：部分小腸，腸管2 段，呈灰褐色，部分區(qū)域有充血，附膿苔，長5.5～14.0 cm，離斷處部分漿膜面呈黃綠色，另見腸黏膜一塊，體積4.5 cm×2.5 cm×1.0 cm；大網(wǎng)膜組織一堆，體積13.0 cm×8.0 cm×3.0 cm。鏡檢及病理診斷（圖4）：（部分小腸+大網(wǎng)膜）結(jié)合病史，符合PTLD，單形性，非霍奇金EBV陽性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化：CD56（-）；CD38 部分（+）；Ki67（75%+）；CD3（-）；CD31 血管（+）；CD5（-）；CD20（+）；MUM-1（+）；Bcl-6（-）；CyclinD-1（-）；Bcl-2 80%（+）；CD10（-）；C-myc 20-30%（+）；EBER（+）>200/HPF；CD21（-）；Pax-5（+）。

術(shù)后將抗排異藥物減少，只保留環(huán)孢素，間斷給予美羅華（累計劑量為400 mg），給予抗感染，營養(yǎng)支持等對癥治療。2019年1月23日復(fù)查血紅蛋白89.0 g/L，血肌酐56.5 μmol/L?；颊吣壳把睾脱◆?，病情平穩(wěn)，遠(yuǎn)期隨訪。

圖1 腹部平片

圖2 腹腔+盆腔CT

圖3 剖腹探查術(shù)中所見

圖4 病理圖（HE 染色，100×）

2 討論

隨著腎臟移植醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，免疫抑制劑的個體化應(yīng)用，器官移植政策的深化改革，腎臟移植患者的長期存活率逐年提高[1]，異體腎移植手術(shù)成為越來越多慢性腎臟病患者的選擇。與此同時，腎移植術(shù)后的各種并發(fā)癥也開始得到廣泛關(guān)注，PTLD 是其中很嚴(yán)重的一種。大多數(shù)患者PTLD的發(fā)生與免疫抑制狀態(tài)下EB病毒感染，誘導(dǎo)B 細(xì)胞的增殖和T 細(xì)胞免疫監(jiān)視減弱有關(guān)，EB病毒陰性的發(fā)病情況也越來越多[2-3]。該病例中患者的血漿EB病毒呈陽性。

在世界衛(wèi)生組織2016年[4]修訂的報道中將PTLD分為：①漿細(xì)胞增生PTLD；②傳染性單核細(xì)胞增多癥PTLD；③增殖性濾泡增生PTLD；④多形性PTLD；⑤單形性PTLD（B 細(xì)胞和T 細(xì)胞/NK 細(xì)胞類型）；⑥經(jīng)典霍奇金淋巴瘤PTLD。

PTLD的臨床表現(xiàn)多樣化，不同累積部位的臨床表現(xiàn)各有不同，累及器官有胃腸道[5]、肺臟、皮膚[6]、肝臟[7]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]以及同種異體移植器官本身。在一篇關(guān)于移植受體科學(xué)登記的綜述[3]中表示，成年患者5年P(guān)TLD的總發(fā)生率為0.6%～9.0%，腸和肺移植的發(fā)生率較高，血清陰性受體的發(fā)生率也很高。有關(guān)檢驗包括血漿EB病毒水平[9]、貧血、血小板減少或白細(xì)胞減少、血清尿酸和乳酸脫氫酶水平可能升高、淋巴結(jié)腫大等，但總體來說實驗室和影像學(xué)檢查均無明顯特異性。PTLD的明確診斷需要對腫瘤組織進(jìn)行組織學(xué)檢查。本病例患者間斷腹部反復(fù)不適半年余，無明顯腹膜刺激癥狀，曾考慮與免疫抑制劑或鐵劑等藥物相關(guān)，給予藥物調(diào)整后，腹部不適稍好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)發(fā)生，既往行腹部CT，未見明顯腹腔游離氣體。此次住院治療，住院后腹痛進(jìn)行性加重，腹膜刺激征較前明顯，未聞及明顯腸鳴音，行腹平片后發(fā)現(xiàn)膈下游離氣體，完善盆腹腔CT后考慮消化道穿孔可能性大，請普外科醫(yī)師會診，行急診剖腹探查術(shù)，留取部分小腸和大網(wǎng)膜行病理檢查，結(jié)合病史，符合PTLD，單形性，非霍奇金EBV陽性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。分析患者的臨床癥狀，腎移植術(shù)后患者應(yīng)用大量免疫抑制劑，可能會使炎癥反應(yīng)減弱，從而使患者對于疼痛的反應(yīng)降低，腹膜刺激征不明顯，發(fā)現(xiàn)腸穿孔和腸破裂時間較晚。

目前關(guān)于PTLD的預(yù)防存在爭議，在2017年的一項綜述統(tǒng)計分析中[10]，其觀點是無論使用何種抗病毒藥物（阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋等）、抗病毒預(yù)防的持續(xù)時間或受體的年齡，抗病毒預(yù)防對PTLD的發(fā)生率沒有影響。關(guān)于免疫抑制劑治療的方案方面，有研究表明[11]，誘導(dǎo)治療使用巴利昔單抗和低劑量胸腺球蛋白聯(lián)合會明顯減少PTLD的發(fā)生。

關(guān)于治療方面，治療PTLD和保留同種異體移植器官的功能均非常重要。治療PTLD 包括減少免疫抑制劑用量、利妥昔單抗、細(xì)胞毒性化療、放療、局部疾病的手術(shù)治療、抗病毒藥物以及獲得性免疫治療。其中單獨使用利妥昔單抗或聯(lián)合化療藥物降低免疫抑制和靶向B 細(xì)胞增殖是治療PTLD 常用且有效的方法[12-13]。

3 小結(jié)

PTLD 是很復(fù)雜的疾病，目前人們對該疾病的認(rèn)識不足，需要各界繼續(xù)努力，降低其發(fā)病率，并積極探索出更好的診斷方式和治療方法，早期診斷、早期治療，以改善患者的預(yù)后，提高存活率。腎移植術(shù)后患者長期應(yīng)用免疫抑制，抗病毒活性降低是腎移植人群與健康人群癌癥風(fēng)險差異巨大的原因。與普通人群相比，兒童腎臟移植者非皮膚癌的風(fēng)險增加約8倍[14]。故兒童移植者應(yīng)高度注意PTLD的發(fā)生。腎移植術(shù)后由于大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用，致使消化道的并發(fā)癥高發(fā)。原腎臟疾病為腎囊腫的患者，行腎移植手術(shù)后的消化道疾病發(fā)生率較高。一項包含了40例小兒肝移植術(shù)后PTLD的研究[15]結(jié)果表明，血清他克莫司水平越高，存活率越低。因此原發(fā)病為多囊腎的腎移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司治療的患者應(yīng)警惕消化道并發(fā)癥的發(fā)生，注意及時留取病理標(biāo)本，盡早發(fā)現(xiàn)累計胃腸道的PTLD。