橫紋肌溶解癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李國剛，楊 林，朱 平

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis, RM）是一組復(fù)雜的臨床綜合征，涉及損傷骨骼肌的迅速溶解。骨骼肌完整性的破壞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)各種成分如肌紅蛋白、肌酸激酶（creatine kinase, CK）、醛縮酶和乳酸脫氫酶，以及各種電解質(zhì)成分直接釋放到血液循環(huán)和細(xì)胞外間隙。RM 最常見的誘因是直接創(chuàng)傷，但是藥物、毒素、感染、肌肉缺血、電解質(zhì)和代謝紊亂、遺傳紊亂、勞累、長時間臥床及體溫的驟變也可導(dǎo)致RM[1]。輕度橫紋肌溶解可無癥狀，而CK 升高到一定水平，可出現(xiàn)電解質(zhì)平衡紊亂、急性腎衰竭（acute renal failure, ARF）和彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。RM 通常表現(xiàn)為肌肉酸痛、尿色加深、肢體乏力，部分患者可發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）。RM 對于具體病例的病因是眾所周知的，其主要機(jī)制為骨骼肌細(xì)胞環(huán)境的破壞，但導(dǎo)致肌肉損傷及壞死的機(jī)制和途經(jīng)還不完全清楚，因此RM 的發(fā)病機(jī)制逐漸成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點。筆者就其病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 病理生理機(jī)制

雖然導(dǎo)致RM 肌肉損傷和壞死的確切途徑尚未清楚，但可以肯定的是，導(dǎo)致橫紋肌溶解的最后步驟是直接骨骼肌細(xì)胞損傷或是肌肉細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)的失調(diào)[3]。在正常靜息肌細(xì)胞的生理過程中，位于細(xì)胞膜上的離子通道（包括Na+-K+泵和Na+-Ca2+交換液）維持著較低的細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度和肌纖維內(nèi)高K+濃度。肌肉去極化導(dǎo)致儲存在肌漿網(wǎng)中的鈣流入細(xì)胞質(zhì)（肌漿），使肌肉細(xì)胞通過肌動蛋白-肌球蛋白交聯(lián)收縮。所有這些過程的完成都取決于三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）提供足夠的能量。因此，任何通過直接肌細(xì)胞損傷破壞離子通道或降低ATP 能量供應(yīng)的損傷因素，都會破壞細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)濃度的平衡。當(dāng)肌肉損傷或ATP耗竭時，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+大量內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Na+含量的增加會導(dǎo)致水分進(jìn)入細(xì)胞，破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的完整性。細(xì)胞內(nèi)高鈣水平的長期存在導(dǎo)致持續(xù)的肌原纖維收縮，進(jìn)一步耗竭ATP[3]。Ca2+的升高也激活了Ca2+依賴的蛋白酶和磷脂酶，促進(jìn)細(xì)胞膜的溶解并進(jìn)一步破壞離子通道[2]。肌細(xì)胞環(huán)境中這些改變的結(jié)果就是炎性反應(yīng)，最終聚集在共同的效應(yīng)途徑上，從而啟動橫紋肌溶解級聯(lián)，并且炎性反應(yīng)可自我維持肌溶解級聯(lián)，導(dǎo)致肌纖維壞死，并將肌肉內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外間隙和血流中[4]。

2 RM 的病因

理論上，任何形式的肌肉損傷都可能引發(fā)橫紋肌溶解。在成人患者中，有數(shù)據(jù)顯示，造成橫紋肌溶解的最常見原因是濫用藥物或酒精、創(chuàng)傷、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）和長期制動[5,6]。兒童患者中，病毒感染、創(chuàng)傷、結(jié)締組織紊亂、運(yùn)動和藥物過量是造成橫紋肌溶解的主要原因；僅病毒性肌炎就可能占兒童橫紋肌溶解癥病例的三分之一[7,8]。表1 簡要列出諸多可導(dǎo)致RM 的原因，包括物理因素和非物理因素。

2.1 創(chuàng)傷/過度使用 創(chuàng)傷主要包括鈍器傷、車禍傷及擠壓傷，其中以擠壓綜合征最為常見。機(jī)體長時間受壓導(dǎo)致肌細(xì)胞破壞、崩解，細(xì)胞內(nèi)成分如肌紅蛋白、CK、醛縮酶和乳酸脫氫酶，以及電解質(zhì)等直接釋放到血液及細(xì)胞間隙中，損傷腎小管上皮細(xì)胞。同時，大量體液進(jìn)入肌肉組織而使循環(huán)血量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng), 導(dǎo)致腎臟血管收縮進(jìn)而引起腎臟缺血，進(jìn)一步加重腎臟損傷[9]。過度使用通常是指劇烈運(yùn)動或者長時間運(yùn)動，多出現(xiàn)于運(yùn)動員或行軍者，不恰當(dāng)?shù)募∪膺\(yùn)動導(dǎo)致肌纖維損傷，最終導(dǎo)致RM。Paulsen[10]在一項研究中發(fā)現(xiàn)，除了經(jīng)典的肌細(xì)胞破壞機(jī)制，炎癥因子介導(dǎo)的骨胳肌細(xì)胞纖維損傷是可能導(dǎo)致RM 的另外機(jī)制。

2.2 他汀類藥物 他汀類藥物自上世紀(jì)80 年代用于心血管疾病患者的治療后，已迅速成為世界上最廣泛的一類藥物[11]。2012 年，美國食品和藥物管理局發(fā)布了一份關(guān)于他汀類藥物的使用及其副作用的報告，包括肝損傷、認(rèn)知功能障礙、2 型糖尿病、他汀類藥物相關(guān)肌病（Statin-associated muscle disease, SAMS），甚至RM。SAMS報告的發(fā)病率差別很大，從5%～29%不等。輕癥的SAMS 常見，嚴(yán)重的RM 是較罕見的，發(fā)病率約為1/10 000。SAMS 的病理生理學(xué)和機(jī)制尚不完全清楚。文獻(xiàn)指出，他汀誘導(dǎo)的線粒體功能障礙是SAMS最有可能的原因[12]，然而導(dǎo)致線粒體功能障礙的確切過程尚不完全清楚。

2.2.1 遺傳傾向 許多基因的多態(tài)性，包括編碼ABCB 1 和ABCG 2 的外排ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCB 1 和ABCG 2）、內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)體-有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 和細(xì) 胞 色 素P 450 酶CYP2D6、CYP3A4 和CYP3A5 與SAMS 有關(guān)。然而，到目前為止，只有內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)體-有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 中的SNPs 導(dǎo)致辛伐他汀的肝臟攝取中斷，才顯示出令人信服的關(guān)聯(lián)[13]。目前不建議對此多態(tài)性進(jìn)行常規(guī)測試。相反，導(dǎo)致甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)降低的多態(tài)性可能對SAMS 有一定程度的保護(hù)作用[14]。雖然確切的機(jī)制尚不清楚，但有人建議減少肌酸的合成，從而減少磷酸肌酸的儲存，改變細(xì)胞能量儲存和AMPK 信號。然而，其他研究未能復(fù)制出相同的結(jié)果[15]。此外，與甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶功能缺失相關(guān)的肌酸缺乏也可出現(xiàn)肌病[14]。有研究表明他汀類藥物在罕見的遺傳性代謝疾?。ㄈ缇€粒體腦肌病、乳酸酸中毒和腦卒中樣發(fā)作）中可引起遺傳性突變[16-20]。

2.2.2 線粒體功能障礙 線粒體功能障礙的定義是線粒體合成高能化合物如5'-三磷酸腺苷的能力降低，呼吸鏈復(fù)合物的電子傳遞速率不理想。原發(fā)性線粒體疾病由于編碼線粒體功能的基因突變而導(dǎo)致線粒體功能障礙。此外，與氧化損傷相關(guān)的線粒體功能障礙是衰老和包括糖尿病在內(nèi)的一些慢性疾病的公認(rèn)特征[20]。線粒體功能障礙也可由藥物沉積引起，這是目前SAMS最廣泛接受的病理生物學(xué)機(jī)制[21,22]。其他一些假說，如輔酶Q10 缺乏、線粒體耗竭、線粒體呼吸鏈復(fù)合物的抑制、Ca2+穩(wěn)態(tài)受損等假說，都需進(jìn)一步研究證實。

表1 RM 的影響因素及發(fā)生機(jī)制

2.3 高溫 當(dāng)人體處于高溫環(huán)境（核心體溫超過40.5℃）下，可導(dǎo)致熱射病，長期高溫暴露也會導(dǎo)致RM，高溫導(dǎo)致RM的機(jī)制尚不完全清楚，可能的機(jī)制有：（1）抑制DNA 的合成和翻譯，阻礙RNA 的剪切和翻譯；（2）使細(xì)胞周期停滯；（3）通過溶酶體和蛋白降解途徑增加細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解，使蛋白交聯(lián)，導(dǎo)致蛋白變 性；（4）細(xì)胞骨架功能障礙[23]。以上諸多因素導(dǎo)致肌細(xì)胞損傷破壞離子通道或降低ATP 能量的供應(yīng)，同時破壞細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)濃度的平衡，而電解質(zhì)紊亂進(jìn)一步導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞ATP 泵障礙、細(xì)胞內(nèi)外離子紊亂，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)毒性代謝物累積，從而加重腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，甚至導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷[24,25]。

2.4 生物因素 細(xì)菌、病毒或其他病原微生物侵入體內(nèi)均可對肌肉組織造成直接或間接損傷，導(dǎo)致肌細(xì)胞破壞，大量肌紅蛋白、CK 釋放到血液中，誘發(fā)RM。同時病原體可產(chǎn)生多種毒素和侵襲性酶類，破壞組織細(xì)胞，使血管通透性增加，水分滲出，局部水腫壓迫組織，影響血液供應(yīng)，亦造成肌肉組織壞死溶解，最終導(dǎo)致RM 的發(fā)生。蛇咬傷、毒蟲咬傷、蜂蟄傷后誘發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，且其產(chǎn)生的毒肽類等毒素可以損害全身各系統(tǒng)肌肉組織，使患者發(fā)生血管內(nèi)溶血，甚至RM。毒素也可直接損傷腎臟，誘發(fā)AKI[26]。

2.5 其他因素 肌肉長時間缺氧導(dǎo)致肌肉細(xì)胞壞死，可導(dǎo)致RM。局部肌肉缺血的原因包括手術(shù)或其他過程中血管受壓、血栓形成、栓子、室間隔綜合征、鐮狀細(xì)胞病[27]。低溫可以通過減少肌肉灌注導(dǎo)致RM，雖然很少見，但臨床上可見報道[2]。惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征NMS 也可導(dǎo)致RM，其可能機(jī)制為NMS 患者發(fā)生強(qiáng)直和震顫所產(chǎn)生大量的熱量所致[28,29]。也有學(xué)者認(rèn)為是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體的阻斷或外源性多巴胺能激動劑的停藥造成的[2]。糖原代謝疾病如α葡萄糖苷酶缺乏，導(dǎo)致骨骼肌運(yùn)動過程中代謝能量的提供缺失[30]。還有其他諸多因素均可導(dǎo)致RM，甚至AKI，但其確切機(jī)制也不完全清楚。

3 RM 導(dǎo)致AKI 機(jī)制

肌細(xì)胞破裂的后果之一是從受損的肌肉細(xì)胞中釋放出肌紅蛋白，并發(fā)展成肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿癥。血清肌紅蛋白水平在肌肉損傷后數(shù)小時內(nèi)升高，但如果不存在持續(xù)的肌肉損傷，則可在1～6 h 內(nèi)恢復(fù)正常。肌紅蛋白是一種由腎小球過濾的暗紅色蛋白質(zhì)，在腎閾值達(dá)到0.5～1.5 mg/dl 時才會出現(xiàn)在尿液中；100 g 肌肉的損傷可能導(dǎo)致血清肌紅蛋白水平超過1.5 mg/dl，隨后出現(xiàn)肌紅蛋白尿癥[31]。肌紅蛋白可通過直接和間接機(jī)制導(dǎo)致急性腎功能衰竭[32]。肌紅蛋白與尿酸一起，通過在腎小管內(nèi)形成管型，直接損害腎臟。肌紅蛋白和尿酸對腎小管的阻塞可因其他與橫紋肌溶解有關(guān)的生理改變而加重（即大面積耗竭或電解質(zhì)異常），導(dǎo)致肌紅蛋白形成凝膠樣物質(zhì)，最終導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管阻塞。肌紅蛋白和尿酸管型伴隨腎小管上皮細(xì)胞的壞死脫落，可致急性腎小管壞死[33]。肌紅蛋白還可通過清除腎臟微循環(huán)中的血管擴(kuò)張劑一氧化氮，導(dǎo)致腎血流量下降[34]，進(jìn)而使腎血管收縮和腎小球濾過率降低，腎小球濾過率在橫紋肌溶解過程中也通過交感神經(jīng)張力增加、前列腺素合成減少和ADH 水平升高而降低。另外，日本學(xué)者Okubo 等研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠的橫紋肌溶解模型中，血小板活化促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放包含DNA 纖維及顆粒蛋白，形成細(xì)胞外誘捕網(wǎng)，細(xì)胞外誘捕網(wǎng)和血小板作為肌紅蛋白釋放的傳感器在RM中起到至關(guān)重要的作用[3-5]。這一機(jī)制發(fā)現(xiàn)可能是治療RM 的分子靶點。橫紋肌溶解所致的急性腎損傷若不及時治療，可在3～7 天內(nèi)進(jìn)行性進(jìn)展[32]。

4 總結(jié)與展望

RM 是一組復(fù)雜的臨床綜合征，誘發(fā)因素多種多樣，主要涉及損傷骨骼肌的迅速溶解，主要臨床表現(xiàn)為肌痛、無力和肌紅蛋白尿，CK 水平升高是肌肉損傷致橫紋肌溶解最敏感的指標(biāo)。其發(fā)病誘因通常是由直接創(chuàng)傷引起的，但其他潛在因素包括藥物、毒素、感染、肌肉缺血、電解質(zhì)和代謝紊亂、遺傳紊亂、勞累或長時間臥床休息，以及諸如NMS 和惡性高熱等由溫度引起的狀態(tài)。RM 治療最終目的是防治AKI。迄今為止，RM 發(fā)病機(jī)制及所致AKI 的發(fā)生機(jī)制仍在不斷探索中。關(guān)于RM 致AKI 的防治，需要進(jìn)一步研究闡明RM 的發(fā)病機(jī)制及不斷總結(jié)臨床病例，從而尋找最恰當(dāng)?shù)脑\治策略，減少AKI 等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。