江蘇地區(qū)無癥狀頸動脈粥樣硬化自然病程演變與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性的5年隨訪研究?

甘 可，劉敏慧，張浩文，方奕奇，盛穎玥，蔡 云△

(1. 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，南京 210029； 2. 南京中醫(yī)藥大學附屬常州中醫(yī)院， 江蘇 常州 213000； 3. 南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州中醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000； 4. 南京中醫(yī)藥大學附屬無錫中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 無錫 214041； 5. 南京中醫(yī)藥大學，南京 210023)

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)能反映全身動脈粥樣硬化的程度，是腦卒中、癡呆和心血管事件的主要原因和獨立危險因素之一[1-4]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)自然病程是一個慢性動態(tài)持續(xù)的演變，伴隨著病灶的成分變化表現(xiàn)為病變的加重、消退和新病灶的出現(xiàn)[5-6]，而及早識別和干預(yù)有著十分重要的意義。無癥狀頸動脈粥樣硬化(asymptomatic carotid atherosclerosis，ACAS)既往無心腦血管事件病史，是動脈粥樣硬化疾病的早期狀態(tài)，可以通過無創(chuàng)超聲檢測其內(nèi)膜中層厚度(CIMT)和斑塊Crouse積分來評估。

體質(zhì)是遺傳和后天獲得基礎(chǔ)上表現(xiàn)出的身心等方面綜合、相對穩(wěn)定的特質(zhì)[7]。中醫(yī)體質(zhì)學是在中醫(yī)理論指導下研究人群體質(zhì)特征，能為疾病防治提供理論和指導[8]，是中醫(yī)學的優(yōu)勢和特色之一。因此，本研究通過5年隨訪觀察江蘇地區(qū)ACAS病程演變與中醫(yī)體質(zhì)分布以及兩者的相關(guān)性，為本病的中醫(yī)防治提供理論與實踐支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例源于2012年1月至2017年12月常州中醫(yī)院、無錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、蘇州市中醫(yī)院以及江蘇省中醫(yī)院心血管內(nèi)科門診、住院部、體檢中心。

1.2 納入標準

頸動脈粥樣硬化者；年齡40～60歲；神智正常；籍貫江蘇；簽署知情同意書。

1.3 排除標準

頸動脈狹窄者；曾有心腦血管事件病史；嚴重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者；高血壓、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能異常、腫瘤、免疫系統(tǒng)等嚴重疾患者；入組前及觀察期間服用調(diào)脂類、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、皮質(zhì)激素等藥物總時間超過3個月者；吸煙、嗜酒、服食各種保健品者；未完成60個月的隨訪、脫落患者，符合任意一項均不列入此標準。

1.4 診斷標準

CAS標準參照2009版中國醫(yī)師協(xié)會《血管超聲檢查指南》[9]，內(nèi)膜-中層膜厚度(CIMT)，正常值≤0.9 mm，局限性IMT≥1.5 mm為動脈硬化斑塊。頸動脈檢測方法：用PHILIPS-iU22高頻多普勒超聲儀，血管專用探頭，頻率5～12 MHz。按指南規(guī)范操作，檢測雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉處和頸內(nèi)動脈。

1.5 觀察指標

1.5.1 人口學一般指標 包括性別、年齡、血壓、身高、體質(zhì)量。

1.5.2 CIMT 超聲探頭定位頸總動脈分叉處近端1 cm處、頸總動脈后壁的IMT，平均3次測量結(jié)果為IMT值；斑塊Crouse積分[10]：不計斑塊長度，以各斑塊最大厚度和為積分。隨訪前后由同一熟練操作者操作。

1.5.3 中醫(yī)體質(zhì) 體質(zhì)判定按《中醫(yī)體質(zhì)分類判定標準》[11-12]。該量表由平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9個體質(zhì)亞組量表、包括60余條目的自我評價項目構(gòu)成，由專人負責測評并記錄。因為動脈粥樣進程緩慢，記錄隨訪前和60個月后上述觀察指標。相關(guān)資料在60個月后行統(tǒng)計分析。

1.6 統(tǒng)計學方法

Excel 2010建立數(shù)據(jù)統(tǒng)計庫，包括隨訪前后體質(zhì)判定結(jié)果、CIMT、Crouse積分。采用SPSS22.0行卡方檢驗判斷總體率或構(gòu)成比之間差異性，CIMT與斑塊的進展與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性行多元Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 隨訪前后ACAS者體質(zhì)構(gòu)成無明顯差別

表1顯示，初訪共入組297例，至60個月后脫落48人，249人完成觀察。其中男性96人，年齡40～72歲；女性153人，年齡44～80歲?？芍獰o癥狀頸動脈粥樣硬化者較多見的體質(zhì)類型有：3種相兼體質(zhì)、2種相兼體質(zhì)、平和質(zhì)以及陽虛質(zhì)等。隨訪3年后單一體質(zhì)漸少，而復(fù)合體質(zhì)增加，以4種、2種、3種相兼體質(zhì)、平和質(zhì)和陽虛質(zhì)為多。經(jīng)卡方檢驗，完成病例隨訪前后體質(zhì)構(gòu)成(Pearsonχ2=15.636，P>0.05)，認為隨訪前后體質(zhì)構(gòu)成無明顯差異，也說明體質(zhì)的相對穩(wěn)定性。

表1 體質(zhì)分布情況

2.2 隨訪前后ACAS者偏頗體質(zhì)構(gòu)成無明顯差異

表2顯示，隨訪前后各偏頗體質(zhì)構(gòu)成可知，ACAS者在隨訪前后各偏頗體質(zhì)構(gòu)成類似，多以相兼體質(zhì)為主，其中單一體質(zhì)較多的是陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣虛質(zhì)和痰濕質(zhì)，相兼體質(zhì)較多是陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和陰虛質(zhì)。

2.3 隨訪前后ACAS者病程變化

表3、4顯示，隨訪前后CIMT和Crouse積分進展變化和性別構(gòu)成分布。其中初訪29人無斑塊，為減少偏倚，即使60個月后有新發(fā)斑塊，該29例不納入斑塊積分統(tǒng)計?？芍?，大部分患者CIMT和Crouse積分在5年內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)，自發(fā)消退者較少。經(jīng)卡方檢驗，男女性別構(gòu)成在CIMT和斑塊積分的進程變化中無明顯差異(χ2分別為1.499、5.331，P均>0.05)，可以認為ACAS病程進展與性別無明顯關(guān)系。

表2 各偏頗體質(zhì)單一/兼夾體質(zhì)構(gòu)成(%)

表3 CIMT和Crouse積分進展(%)

2.4 陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)與濕熱質(zhì)是ACAS者CIMT進展相關(guān)的危險因素

表5顯示，為進一步探討頸動脈硬化進展與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性，對9種體質(zhì)進行賦值并進行多元Logsitic回歸分析。

表4 CIMT和Crouse積分比較

表5 體質(zhì)賦值

注：未進展包括穩(wěn)定和自發(fā)消退者，由于消退者數(shù)量較少，故未行統(tǒng)計

表6顯示,x3、x5和x6的自變量對應(yīng)P值均小于0.05，差異有統(tǒng)計學意義，余自變量對應(yīng)的P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義。最終進入回歸方程的相關(guān)體質(zhì)類型因素分別是陽虛質(zhì)(x3)、痰濕質(zhì)(x5)與濕熱質(zhì)(x6)，可以認為此三者為無癥狀頸動脈粥樣硬化頸動脈內(nèi)膜進展的危險因素。得出回歸方程：Logit(p)=ln(p/1-p)=-1.678+0.392x3+0.467x5+0.864x6；經(jīng)Hosmer & Lemeshow檢驗(χ2=5.216，P>0.05)，表明模型擬合優(yōu)度較高，模型預(yù)測總正確率為76.7%。

表6 CIMT進程與中醫(yī)體質(zhì)的Logsitic回歸分析

2.5 陽虛質(zhì)、濕熱質(zhì)與瘀血質(zhì)是ACAS者斑塊進展相關(guān)的危險因素

表7顯示，將斑塊進展與否予以同樣賦值并行l(wèi)ogistic回歸分析。因初訪有29例患者僅內(nèi)膜增厚，未發(fā)現(xiàn)斑塊存在，末次隨訪有新發(fā)斑塊者也不納入統(tǒng)計觀察。從計算得出回歸方程：Logit(p)=ln(p/1-p)=-1.842+0.436×3+0.712×6+0.835×7；經(jīng)Hosmer & Lemeshow檢驗(χ2=6.500，P=0.591>0.05)，表明模型擬合優(yōu)度較高，模型預(yù)測總正確率為73.2%，可以看出陽虛質(zhì)、濕熱質(zhì)與瘀血質(zhì)為無癥狀頸動脈粥樣硬化斑塊進展相關(guān)的危險因素。

表7 斑塊Crouse積分進展與中醫(yī)體質(zhì)的Logsitic回歸分析

2.6 其他情況

隨訪5年，未見如急性心肌缺血、腦缺血等重大心腦血管事件。

3 討論

大健康時代背景下，中醫(yī)養(yǎng)生治未病對“健康中國”國策的落地有重要作用，中醫(yī)體質(zhì)學則是實踐的方法學基石。CAS是全身動脈粥樣硬化情況的窗口，其自然病程進展對臨床決策有重要裨益，但相關(guān)研究不多。我們首次結(jié)合中醫(yī)體質(zhì)理論，研究其與CAS病程進展的相關(guān)性，以期為治未病臨床實踐提供科學依據(jù)。

為避免藥物對自然病程的影響，我們選擇了低危且未用相關(guān)藥物，如調(diào)脂、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等藥物干預(yù)的ACAS作為觀察對象；而偏頗體質(zhì)如“陽虛質(zhì)”“瘀血質(zhì)”等人群廣泛存在，可以長時間內(nèi)保持穩(wěn)定，很多個體并無特殊明顯的不適，在未達到現(xiàn)代醫(yī)學病理和/或中醫(yī)病證診斷標準前并無中西藥物治療指征。所以本研究根據(jù)醫(yī)學倫理學要求，在嚴格入組后告知受試者健康生活方式，不做長期藥物干預(yù)，以最大限度地維持研究對象生命過程的自然穩(wěn)態(tài)，盡可能減少人為影響，并定期隨訪確?；卦L率。

與國外的研究結(jié)果類似[5]，低危的ACAS者在5年的隨訪中，無論是內(nèi)膜中層厚度還是斑塊積分，只有1/3左右的患者病程出現(xiàn)進展。

從中醫(yī)體質(zhì)分布來看，CAS患者陽虛質(zhì)最多，與江蘇自然人群中陽虛質(zhì)的構(gòu)成比[13]類似，可能與江蘇地理氣候、人群遺傳背景以及入組年齡群有關(guān)。中醫(yī)學認為，AS主要是痰濁瘀血等病理產(chǎn)物積聚血脈所致[14]。中年以后，臟腑陽氣漸衰，陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)等體質(zhì)偏頗可促使痰瘀內(nèi)生漸積于血脈，痰濕質(zhì)者更易如此；而氣郁質(zhì)者因其氣機郁滯，氣血津失循其常，內(nèi)生痰瘀濕熱等，所以在無人為干預(yù)的自然狀態(tài)下較易與其他體質(zhì)兼夾。

通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)是CIMT進展的3個主要危險體質(zhì)因素。因陽虛質(zhì)者氣血津液運行相對遲緩，易生瘀生濕生痰，代謝相對滯緩[15]，各種病理產(chǎn)物不易速去，且今人膏粱攝入有余，水谷精微不及轉(zhuǎn)化輸布，過則生積，各種內(nèi)生病理產(chǎn)物隨氣血運行積于血管脈壁，促進病程進展。而中年以后的痰濕和濕熱質(zhì)2種體質(zhì)更易因痰生瘀、濕熱而生痰，加上飲食厚膩辛熱，環(huán)境穢濁，江蘇氣候潮濕等內(nèi)外因共同作用，使得內(nèi)生之痰瘀熱相互膠結(jié)沉積于血脈管壁，加重病程進展。而陰虛質(zhì)的特點是陰液不足燥熱內(nèi)生，處于相對消耗狀態(tài)[16]，即使所生之痰或瘀也顯堅澀膠著，而無陽虛質(zhì)或痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)所生病理產(chǎn)物之散漫黏氳，更易積為有形，所以陰虛質(zhì)對于以“積”與“有形”為特征的頸動脈硬化進展的貢獻不是很明顯。

除了陽虛質(zhì)和濕熱質(zhì)共有外，瘀血質(zhì)的顯現(xiàn)提示斑塊進展的體質(zhì)危險因素與CIMT危險因素并不盡相同，且現(xiàn)代分子生物學也證明斑塊和CIMT的病程演變同中有異。陽虛和濕熱質(zhì)對斑塊的促進作用概與前述類似。同時瘀血質(zhì)以體內(nèi)血行不暢或滯緩為特點，相對于其他體質(zhì)更易生“瘀血”，瘀阻痰生、痰瘀膠結(jié)成形聚于血脈局部，形成斑塊，如此往復(fù)循環(huán)，則斑塊進展。

本次研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈內(nèi)膜中層厚度進展的危險體質(zhì)因素是陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)，而斑塊進展的危險體質(zhì)因素是陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和瘀血質(zhì)。此結(jié)果可以作為動脈粥樣硬化疾病的臨床防治篩查以及養(yǎng)生調(diào)攝的參考，且能體現(xiàn)中醫(yī)“未病先防，既病防變”的特色。

此外，本次研究地域相對局限，人數(shù)尚少，觀察周期不長，以及超聲Crouse積分的半定量性[17]等，后期需進一步行多中心、大規(guī)模、更精準的檢測和研究。