肺泡灌洗液檢出多量泡沫樣細(xì)胞4例報道

李文娟?黃祥奇?周宇麒?張?zhí)焱?/p>

【摘要】肺泡灌洗液（BAL）在肺部相關(guān)疾病的診斷中有著重要的臨床意義，BAL檢出特征性多量泡沫樣細(xì)胞十分罕見。該文報道了4例BAL中檢出大量泡沫樣細(xì)胞的臨床病例，4例患者分別確診為肺腺癌合并鞭蟲感染、肺腺癌、肺隱球菌感染、SLE合并抗磷脂抗體綜合征及肺栓塞。該4例的診治經(jīng)過提示，如BAL檢出大量泡沫樣細(xì)胞，臨床可迅速縮小診斷思考范圍，可通過完善風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查、肺部CT增強掃描、隱球菌抗原或寄生蟲相關(guān)檢查、腫瘤相關(guān)篩查、詢問既往可疑藥物及生活環(huán)境暴露史等進(jìn)一步明確診斷。

【關(guān)鍵詞】肺泡灌洗;泡沫樣細(xì)胞;診斷

肺泡灌洗液（BAL）在肺部相關(guān)疾病的診斷中有著重要的臨床意義，在特殊情況下可減少進(jìn)一步的有創(chuàng)性檢查，如肺穿刺病理活組織檢查（活檢）及開胸手術(shù)等。泡沫樣細(xì)胞是BAL細(xì)胞分析中一種罕見類型，該細(xì)胞類型在某些疾病中具有協(xié)助診斷的價值[1-3]。本文收集近5年在我院就診且BAL中檢出大量泡沫樣細(xì)胞的11例病因確定的4例患者臨床資料，總結(jié)報道如下。

病例資料

例1 患者女，66歲。因反復(fù)咳嗽3月余、加重伴少量咳白痰1個月于2014年4月20日收入我科?；颊?個月前受涼后反復(fù)咳嗽，未予重視，近1個月來加重并伴咳白痰，無發(fā)熱，有乏力，睡眠差，起病以來體質(zhì)量下降約5 kg。既往史及個人史無特殊。入院體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏90次/分，呼吸20次/分，血壓120/70 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa）。生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，可聞及Velcro啰音。入院后完善檢查，血常規(guī)：血紅蛋白132 g/L，白細(xì)胞5.51×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.13×109/L，血小板251×109/L。腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原6.9 μg/L，細(xì)胞角蛋白19片段測定、神經(jīng)元特異性烯醇化酶測定、甲胎蛋白等均未見明顯異常，免疫標(biāo)志物均未見異常。予頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉3.0 g、每日2次，莫西沙星0.4 g/d，

哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉4.5 g、每日2次靜脈滴注，患者癥狀無好轉(zhuǎn)。4月24日完善纖維支氣管鏡（纖支鏡）檢查，送BAL病理檢查見活動性鞭蟲，住院期間經(jīng)甲硝唑0.5 g每日2次聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑0.8 g每日3次抗鞭蟲治療后癥狀好轉(zhuǎn)。4月29日CT示雙肺可見彌漫斑片狀密度增高影，邊緣模糊、密度不均，部分融合成片，大部分為磨玻璃樣密度，呈地圖狀改變，內(nèi)見空氣支氣管征（圖1A、B）。因雙肺彌漫滲出性病變，考慮為肺泡蛋白沉積癥可能性大。5月5日BAL蘇木素-伊

紅（HE）染色示大量泡沫樣細(xì)胞（圖1C）、組織細(xì)胞，少量纖毛柱狀上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及少量散在退變核異質(zhì)細(xì)胞，個別異常核分裂;過碘酸雪夫（PAS）染色（-）。病理活組織檢查（活檢）（左舌葉和下葉肺組織）送檢組織3微粒：鏡下為少許肺組織，部分區(qū)域肺泡上皮增生，腺體排列較密集，細(xì)胞核漿比例失調(diào)，核增大，可見核仁，呈輕 ～ 中度非典型，核分裂未見;免疫組織化學(xué)染色（免疫組化）示癌胚抗原（±），Ki-67 < 5%，CK7（+）;PAS示肺泡上皮內(nèi)、間局灶紅染物沉積，六胺銀（-），抗酸（-）?？紤]為肺泡上皮增生豐富活躍，不排除貼壁生長低級別肺腺癌?；颊呓?jīng)吸氧、抗感染、平喘、祛痰等治療癥狀有所好轉(zhuǎn)后即自動出院，家屬未同意進(jìn)一步腫瘤相關(guān)治療，未再復(fù)診。

例2 患者男，68歲。因左肺腺癌1年返院復(fù)查于2017年7月18日收入我科。1年前患者因后背痛10月余，加重伴胸痛20 d在我科經(jīng)胸部CT、腫瘤標(biāo)志物、胸腔積液病理及免疫組化等檢查確診為左肺腺癌，于2016年8至12月行多西他賽120 mg、洛鉑50 mg方案化學(xué)治療6個療程，過程順利。既往吸煙30年，每日1包，戒煙2年，余無特殊。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏100次/分，呼吸20次/分，血壓144/93 mm Hg。

雙肺呼吸粗，未聞及干、濕性啰音。血常規(guī)示血紅蛋白119 g/L，白細(xì)胞7.98×109/L，血小板 155×109/L。

癌胚抗原21.0 μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19片段、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原測定等正常。復(fù)查胸部螺旋CT平掃+增強掃描示左側(cè)肺癌較前增大，左肺、左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前稍增大（圖2A、B）。遂完善BAL檢查。7月25日BAL的HE涂片及液基細(xì)胞學(xué)檢查示較多泡沫樣細(xì)胞及少量上皮細(xì)胞，未見確切癌細(xì)胞（圖2C）。予培美曲塞800 mg、順鉑120 mg化學(xué)治療，過程順利，予出院。隨訪至2018年8月5日，患者再次化學(xué)治療，過程順利。

例3 患者女，59歲。因頭暈6個月，頭痛10余日于2017年5月13日在我院神經(jīng)內(nèi)科就診。6個月余前患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性眩暈，體位變化時明顯，10余日前出現(xiàn)頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物多次，偶有噴射樣嘔吐，頭痛較劇烈，以前額為主，休息后可緩解，頭痛時伴視物模糊、眼前發(fā)黑感，9 d前曾出現(xiàn)頭痛時意識障礙、大小便失禁并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱MRI/磁共振血管成像（MRA）未見明顯異常，胸部X線片示左肺下葉感染，予抗感染、止痛、退熱等治療后未再發(fā)熱，仍反復(fù)頭痛、頭暈，伴惡心、嘔吐，體質(zhì)量近1月下降約3 kg。既往有乙型肝炎史，個人史無特殊。入院體格檢查：體溫：36.8℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，

血壓142/78 mm Hg。神清，對答切題，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，遠(yuǎn)視力變差，對光反射靈敏，可見水平眼震，伸舌居中，鼻唇溝無變淺，軀干四肢深淺感覺無明顯異常，四肢肌力、肌張力正常，頸項強直，克尼格征（+），雙側(cè)巴賓斯基征可疑陽性。入院后完善檢查，血常規(guī)示：血紅蛋白127 g/L，白細(xì)胞9.18×109/L，血小板30×109/L;腦脊液涂片示隱球菌1 982 /ml;腦脊液生化常規(guī)示糖 2.59 mmol/L，氯115.4 mmol/L，腦脊液蛋白0.62 g/L，白細(xì)胞計數(shù)14×106/L，無色、透明、清亮、無薄膜形成，球蛋白定性（+），紅細(xì)胞24×106/L。10月18日胸部CT示：①左肺下葉基底段病變，考慮真菌感染;②雙肺少許炎癥，左肺下葉基底段見多發(fā)斑片狀、結(jié)節(jié)狀實變影，邊界不清，內(nèi)部密度不均，內(nèi)可見結(jié)節(jié)狀高密度陰影，病灶較前稍減少（圖3A、B），余雙肺見少許斑片狀稍高密度影。肺部病灶抗感染治療后于11月10日復(fù)查CT，結(jié)果示較前進(jìn)展，遂完善纖支鏡檢查，12月14日BAL涂片及液基細(xì)胞學(xué)示較多泡沫樣細(xì)胞及少量上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，未見確切癌細(xì)胞（圖3C）。特殊染色結(jié)果：PAS（-），抗酸染色（-），六氨銀（-）。長期使用伏立康唑聯(lián)合氟胞嘧啶抗感染治療后復(fù)查CT好轉(zhuǎn)。

例4 患者男，39歲。因右側(cè)胸背痛9 d于2018年7月9日收入我科。9 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)持續(xù)性胸背痛，無胸悶、發(fā)熱、心悸。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予頭孢呋辛聯(lián)合左氧氟沙星抗感染及止痛治療，7月7日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT示右肺中下葉炎癥，右側(cè)胸膜增厚伴少量胸腔積液。起病以來，患者無皮疹、盜汗等，近1周體質(zhì)量下降4 kg。既往

史及個人史無特殊。入院體格檢查：體溫 37.1 ℃，脈搏 96次/分，呼吸 20次/分，血壓125/85 mm Hg。雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及少許細(xì)濕啰音。入院后查血常規(guī)示：血紅蛋白137 g/L，白細(xì)胞6.62×109/L， 血小板291×109/L，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原均正常，D二聚體正常。自身免疫相關(guān)指標(biāo)：抗心磷脂抗體IgG（+），核周型-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（+），抗核抗體顆粒型（+），抗雙鏈DNA抗體（+）。入院后予哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉4.5 g、每8 h 1次靜脈滴注，未見明顯好轉(zhuǎn)。7月18日胸部CT示：①右下肺動脈及其分支栓塞;②右肺下葉炎性病變，部分較前吸收，部分范圍較前增大（圖4），建議繼續(xù)治療后復(fù)查;③右側(cè)胸腔少量積液，較前吸收。右肺下葉見多發(fā)不規(guī)則片狀影，邊界欠清，增強掃描強化不明顯（圖4A、B）。7月12日BAL液基細(xì)胞學(xué)及涂片可見較多泡沫樣組織細(xì)胞（圖4C）?？紤]SLE合并抗磷脂抗體綜合征及肺栓塞，予甲潑尼龍40 mg、每日1次，羥氯喹0.2 g、每日2次，甲氨蝶呤10 mg、每周1次及利伐沙班10 mg、每日2次抗凝治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。至撰稿日長期門診隨訪，治療效果良好，未再出現(xiàn)胸痛等不適癥狀。

討論

BAL檢出大量泡沫樣細(xì)胞者在臨床罕見，筆者所在醫(yī)院近5年來共檢出11例，其中病因明確診斷者僅為本文列出的4例。國內(nèi)對BAL檢出泡沫樣細(xì)胞的關(guān)注很少，僅有1例鞭蟲感染合并胺碘酮肺炎的報道[1]。有研究分析31例肺泡蛋白沉積癥的患者BAL，結(jié)果顯示其可檢出泡沫樣巨噬細(xì)胞但巨噬細(xì)胞數(shù)目較正常人減少[2]。國外對泡沫樣細(xì)胞相關(guān)疾病報道也極為罕見。目前所見與泡沫樣細(xì)胞相關(guān)的臨床疾病類型包括尼曼-匹克病、閉塞性支氣管肺炎、肺泡蛋白沉積癥、隱源性機(jī)化性肺炎、過敏性肺炎、肺孢子蟲病、肺栓塞、藥物相關(guān)性肺損傷、胃酸反流性肺炎、肺栓塞、ARDS、肺挫傷及少量其他不確定類型間質(zhì)性肺病[1-3]。本文所列出的檢出多量泡沫樣細(xì)胞的疾病類型分別為肺腺癌合并鞭蟲感染、肺腺癌、SLE合并肺栓塞、肺隱球菌感染，4例患者均未曾使用可疑肺損傷藥物。

BAL中的泡沫樣細(xì)胞為巨噬細(xì)胞的一種類型（另外一種為顆粒型巨噬細(xì)胞），其胞體大小不一，大小25 ～ 50 μm，多呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，核圓、卵圓或豆形，常偏位，核膜明顯，染色質(zhì)細(xì)粒狀，個別濃縮不均，可見1 ～ 2個小核仁，也有雙核或多核，邊緣有時刺狀突起。胞漿量豐富，泡沫狀，淡紅色，可見空泡及吞噬物[1]。其形成機(jī)制尚不完全明確。肺泡灌洗作為比肺穿刺損傷更小的協(xié)助診斷方法，其檢出特征性罕見細(xì)胞類型，不僅有助早期診斷，更有助于減少下一步有創(chuàng)性檢查。一項針對肺癌和骨髓移植患者的系統(tǒng)性評價研究顯示：與肺活檢相比，BAL的感染性診斷更常見、并發(fā)癥更少、手術(shù)相關(guān)病死率更低[4]。如BAL檢出大量泡沫樣細(xì)胞，臨床可迅速縮小診斷思考范圍，可通過完善風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查、肺部CT增強掃描、隱球菌抗原或寄生蟲相關(guān)檢查、腫瘤相關(guān)篩查、詢問既往可疑藥物及生活環(huán)境暴露史等進(jìn)一步明確診斷。

綜上所述，肺腺癌、肺腺癌合并鞭蟲、肺隱球菌感染、SLE合并肺栓塞等患者的BAL中可檢出泡沫樣細(xì)胞。目前診斷BAL細(xì)胞相關(guān)特異性檢查主要集中于腫瘤細(xì)胞、哮喘等疾病，尚未見針對泡沫樣細(xì)胞相關(guān)抗原檢測[5]。由于回顧性研究的局限性，我們未對BAL的多量泡沫樣細(xì)胞內(nèi)含物質(zhì)進(jìn)行檢測，尚不能確定每種疾病的泡沫樣細(xì)胞的成分差異及特征，這有待日后進(jìn)一步研究探討。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 陸志成，周道銀，陳國英，馬晨蕓. 肺泡灌洗液同時查見超鞭毛蟲及泡沫樣巨噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析. 實驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2008，26（6）：664-666.

[2] 劉超群，周道銀，徐健，陳燕. 31例肺泡蛋白沉積癥的支氣管肺泡灌洗液常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查分析. 中國衛(wèi)生檢驗雜志，2018，28（12）：1467-1468.

[3] Jacobs JA， De Brauwer EI， Ramsay G， Cobben NA， Wagenaar SS， van der Ven AJ， Bruggeman CA， Drent M. Detection of non-infectious conditions mimicking pneumonia in the intensive care setting： usefulness of bronchoalveolar fluid cytology. Respir Med，1999，93（8）：571-578.

[4] Chellapandian D， Lehrnbecher T， Phillips B， Fisher BT， Zaoutis TE， Steinbach WJ， Beyene J， Sung L. Bronchoalveolar lavage and lung biopsy in patients with cancer and hematopoietic stem-celltransplantation recipients： a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol，2015，33（5）：501-509.

[5] Johansson MW， Kelly EA， Nguyen CL， Jarjour NN， Bochner BS. Characterization of siglec-8 expression on lavage cells after segmental lung allergen challenge. Int Arch Allergy Immunol，2018，177（1）：16-28.

（收稿日期：2018-12-16）

（本文編輯：林燕薇）