CIAPIN1在癌癥中的作用

馬建鋒　孟慶彩　李新政　沙博欣　彭洪濤　張朝華　邵麗軍　王海江　袁曉菲　胡浩　李守賓

【中圖分類號】R737.14? ????【文獻標(biāo)識碼】A? ????【文章編號】1004-7484（2020）09-0043-02

概述

CIAPIN1（Cytokine-induced apoptosis inhibitor 1）是一種新型的細胞死亡抑制因子，它最初被科學(xué)家注意到就是因為這個因子可以對抗細胞凋亡，還可以促使細胞生長因子的死亡^[1]。

抗凋亡蛋白可以通過特異性的凋亡途徑抑制分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些抗凋亡蛋白都為新的抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)提供了可能的靶點。哺乳動物細胞存在兩個主要的凋亡途徑。一種是細胞外途徑，細胞的外源性途徑是由配體結(jié)合觸發(fā)細胞表面死亡受體和三聚合物膜導(dǎo)致caspase-8的激活^[2]。另一種是細胞內(nèi)途徑，細胞的內(nèi)源性途徑主要是在線粒體內(nèi)發(fā)生，通過釋放細胞色素C誘導(dǎo)凋亡信號，相應(yīng)地也會激活凋亡蛋白酶激活因子-1，最終導(dǎo)致caspase激活復(fù)合物的形成，并激活caspase-9和啟動蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)^[3]。然而，本文提到的這種新型的細胞死亡抑制因子CIAPIN1，與上述提到的凋亡分子如Bcl-2家庭，半胱氨酸蛋白酶家族或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如ICEApaf-1Fas / APO-1，c-myc，p53，ATM等都不相同。

現(xiàn)在一些初步的研究已經(jīng)證明，CIAPIN1可以抑制多種刺激所導(dǎo)致的凋亡，這些刺激包括死亡受體的激活、生長因子的阻斷、電離輻射、病毒感染和基因毒性損傷等^{[1， 4-6]}，而且CIAPIN1還可以有效的調(diào)節(jié)腫瘤的生長^[7-13]。本綜述將介紹CIAPIN1的一些基本結(jié)構(gòu)和功能以及其作為抗癌藥物新靶點的一些新思路。

CIAPIN1的結(jié)構(gòu)和功能

我們認為抗凋亡蛋白CIAPIN1是RAS信號通路的一個介質(zhì)，它發(fā)揮其功能可能是通過上調(diào)了Bcl-xL和Jak2的表達，因此我們猜測CIAPIN1可能是細胞內(nèi)一個重要的信號分子。生物信息學(xué)分析結(jié)果表明，CIAPIN1位于人染色體16q13，包含8個外顯子和7個內(nèi)含子。CIAPIN1的編碼序列包含939bp，編碼312個氨基酸，分子量為16.5kDa。 它由N-末端區(qū)域中的甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)和C-末端中的類似Cx2Cx24Cx2C 鋅指樣結(jié)構(gòu)組成（見表一）。CIAPIN1基因通過不同的剪接，可以產(chǎn)生兩種不同的蛋白，一種是含299個氨基酸的蛋白（EAW82923.1 GI：119603329），另一種是含367個氨基酸的蛋白（EAW82924.1 GI：119603330）。

CIAPIN1除了具有抗凋亡的作用外，還具有包括細胞分化、器官發(fā)育和細胞應(yīng)激反應(yīng)等功能^[4-17]。Shibayama等人用基因敲除的小鼠證明CIAPIN1可以調(diào)節(jié)胚胎造血細胞和心肌細胞的分化方向^[1]。他們實驗發(fā)現(xiàn)，CIAPIN1基因敲除的小鼠造血器官缺陷，脾臟明顯小于正常的小鼠，而且CIAPIN1基因敲除小鼠的心肌細胞壁也要比正常型或雜合型的小鼠要薄。在其他實驗中，研究人員還證明CIAPIN1可以調(diào)節(jié)生物體的病理過程。Feig 等^[17]人發(fā)現(xiàn)在無精子癥患者和正常人體內(nèi)的CIAPIN1基因差異表達，由此而推測CIAPIN1可能調(diào)節(jié)睪丸發(fā)育和精子的成熟。

在有絲分裂期，CIAPIN1主要通過細胞周期依賴性蛋白^[10-12]的翻譯后修飾，來發(fā)揮其在細胞分裂中的作用，這些蛋白包括p27，細胞周期蛋白D1，cdk4，細胞周期蛋白E和cdk2。CIAPIN1還可以通過非細胞周期依賴性機制抑制凋亡，這主要是與Tah18 ^[18]和硫氧還蛋白樣蛋白2（TXNL2）的輔因子的分子間作用來實現(xiàn)的^[19]，最終形成復(fù)合物抑制線粒體凋亡過程。現(xiàn)已證明維持CIAPIN1穩(wěn)定性和功能的必要條件，是能夠通過與硫氧還蛋白PKC相互作用抑制 N-末端激酶/ AP-1和NF-kB途徑。最近有人提出了CIAPIN1具有延長細胞壽命的作用，將酵母暴露于致死量的雙氧水的環(huán)境中，會發(fā)現(xiàn)CIAPIN1能夠與Tah18相互作用形成CIAPIN1-Tah18復(fù)合物，在體內(nèi)發(fā)揮Dre2基因的功能，調(diào)控細胞死亡。CIAPIN1是否通過抗凋亡蛋白而達到調(diào)控細胞的目的還是未知數(shù)，我們猜測，當(dāng)線粒體CIAPIN1在接受到細胞凋亡信號后，通過釋放電子而直接產(chǎn)生抑制凋亡的作用^[19]。 當(dāng)然，我們需要進一步研究來驗證這種直接抑制效應(yīng)。

我們前期的研究結(jié)果表明，細胞質(zhì)和細胞核中都發(fā)現(xiàn)了CIAPIN1，尤其是在人類和小鼠細胞的核仁中含量豐富^[20]。此外，本文所揭示的亞細胞定位在核仁中富集是這個分子的顯著特點。核仁的主要生物作用與CIAPIN1發(fā)揮作用的場所是一樣的。最新研究發(fā)現(xiàn)，核仁還具有其他功能^[21]。核仁也可能參與了一些mRNA和tRNA的加工或輸出^[22-26]，但是，核仁作為核糖體加工廠這個獨特的功能，卻不能夠解釋最近的發(fā)現(xiàn)，包括細胞周期調(diào)節(jié)因子、腫瘤相關(guān)蛋白和生長因子等。在核仁中的非主要成分存在的意義現(xiàn)在并不能完全闡明，有一些成分只有在特定的時期或狀態(tài)下才能與一些復(fù)合物結(jié)合，而其他一些成分可能需要轉(zhuǎn)移到核仁中才能發(fā)揮作用^[27-29]。那么，CIAPIN1的這一突出特征可能就是通過上述途徑實現(xiàn)的，當(dāng)然，這也需要進一步的證實。

CIAPIN1的亞細胞分布

CIAPIN1還存在于其他亞細胞區(qū)域內(nèi)。我們可以通過PSORTII數(shù)據(jù)分析法得出我們想知道的結(jié)果。使用這種方法，我們預(yù)測CIAPIN1大部分位于細胞核中，小部分位于細胞質(zhì)，線粒體和過氧化物酶體中。然而，我們還無法確定CIAPIN1的兩種剪接形式在亞細胞中的具體位置。

CIAPIN1包含有KKRK四肽，并且與該四肽相鄰的氨基酸序列富含堿性氨基酸，這個序列特點符合核定位序列（NLS）?；贜ESbase版本1.0數(shù)據(jù)庫的NetNES 1.1程序預(yù)測了CIAPIN1的核定位信號。這可能是通過特定的信號序列，也可能是通過與特定分子相互作用來確認的。盡管對核仁的蛋白質(zhì)組成的分析并不能夠確認核仁的靶向信號，但是已經(jīng)證明的是四肽R / K（R / K）X（R / K）會在富含堿性和親水性氨基酸的區(qū)域中單拷貝或多拷貝，并顯示出核定位信號。這些氨基酸殘基都定位于核外，這樣他們就可以與存在于核仁內(nèi)的蛋白相互作用。 CIAPIN1有一重疊區(qū)域包含了NLS，但這個區(qū)域的核定位不僅僅是NLS，具體還有什么功能需要進一步的實驗來證實。

使用免疫組織化學(xué)，免疫熒光，His標(biāo)記CIAPIN1的方法確定了CIAPIN1的兩個主要單位存在于細胞質(zhì)和細胞核中。在我們以前的亞細胞分離實驗中，發(fā)現(xiàn)在不同的細胞系中，如HEK293，NIH3T3，QZG和HepaG2，CIAPIN1在細胞質(zhì)與細胞核中的量近似比率為6：1。共聚焦掃描激光顯微鏡觀察綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的CIAPIN1，同樣證實了CIAPIN1存在于細胞質(zhì)和細胞核中^[20]。

最近，人們從酵母細胞的線粒體中發(fā)現(xiàn)了CIAPIN1的表達^[19]。在細胞接受到凋亡信號后，CIAPIN1會與線粒體中Tah18結(jié)合，然后阻止細胞色素c釋放到細胞質(zhì)中，抑制細胞死亡。 下文我們會提到，CIAPIN1在線粒體中的作用似乎在癌癥進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之，我們前期的研究結(jié)果表明，細胞質(zhì)和細胞核中都有CIAPIN1存在，并在人類和小鼠細胞的核仁中富集。這些發(fā)現(xiàn)顯示了CIAPIN1在細胞中可能的移動軌跡。我們認為在后續(xù)的實驗中，要充分考慮到不同的細胞周期所處的狀態(tài)，這樣才能更全面的了解到CIAPIN1核定位的機制及意義。

CIAPIN1在不同組織中的表達

CIAPIN1在正常組織中受多種因素的調(diào)控，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在大多數(shù)組織中都以低表達水平存在^[30]。然而，最近的研究主要集中在了CIAPIN1在某些生理過程中的作用，如胚胎發(fā)育，造血細胞發(fā)育和增殖，胚胎干細胞自我更新和定向分化等^{[1， 14-17]}。有趣的是，CIAPIN1還在人的心臟，肝臟和胰腺中發(fā)現(xiàn)，而這些都是高度分化的組織^[1]。最近，在成人胃粘膜和腎小管細胞中也同樣檢測到了CIAPIN1的表達^[10-12]。此外，使用低CIAPIN1表達水平的轉(zhuǎn)基因小鼠，證明CIAPIN1是保護造血細胞和器官所必需的，也是維持心肌正常發(fā)育所必需的^[1]。

雖然CIAPIN1在正常的組織中都有表達，但是其表達量要遠遠的低于腫瘤組織。事實上，一些研究已經(jīng)證明在大多數(shù)人類實體瘤和血液惡性腫瘤中都會發(fā)現(xiàn)高表達的CIAPIN1^{[7， 13， 31-35]}，例如肝細胞癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，甲狀腺癌和彌漫性B細胞淋巴瘤等。而且在多種良性腫瘤和癌前病變組織中同樣可以檢測到CIAPIN1的高表達。越來越多的證據(jù)表明，癌細胞中CIAPIN1表達的水平與臨床病情的發(fā)展呈數(shù)量相關(guān)，并且其表達量可以作為患者預(yù)后是否良好的一個標(biāo)記。最近的幾項研究顯示，在不同類型的實體瘤和血液惡性腫瘤中，高水平的CIAPIN1表達量可以作為預(yù)測腫瘤進展的一個指標(biāo)^{[13， 32]}。然而，也有其他研究顯示在胃癌和腎透明細胞癌這兩種人類實體瘤類型中CIAPIN1表達水平很低^[10-12]。因此，有時在關(guān)于CIAPIN1表達量在致癌程度和預(yù)后檢測不一致時，也可能反應(yīng)出了CIAPIN1兩種不同剪接類型的表達差異。

CIAPIN1用于臨床治療的耐受性

有證據(jù)表明CIAPIN1在人類癌細胞的耐藥型中起重要作用。Hao 等人首先報道，CIAPIN1是多藥耐藥（MDR）相關(guān)分子^[4]。 研究認為CIAPIN1在胃MDR細胞系SGC-7901 / VCR中的表達水平要遠遠高于胃親代細胞系SGC-7901。隨后，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了CIAPIN1的人胃癌細胞系和白血病細胞系能夠免受阿霉素誘導(dǎo)的細胞毒性作用^{[5， 6]}。具體來說，有實驗證明，用其特異性siRNA沉默內(nèi)源性CIAPIN1表達可通過下調(diào)MDR-1、Bcl-2和上調(diào)Bax而使人胃癌和白血病細胞對化療藥物敏感，但不改變胃癌或白血病細胞中谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶活性或谷胱甘肽含量^[5]。另一方面，P-糖蛋白抑制劑可以看作是CIAPIN1特異性siRNA的類似物，可以部分逆轉(zhuǎn)CIAPIN1介導(dǎo)的MDR ，這表明CIAPIN1受多因素的影響調(diào)控白血病細胞的MDR表型。

眾所周知，抗癌藥物通過誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮作用。CIAPIN1作為細胞因子誘導(dǎo)的凋亡抑制劑，是否可以直接被長春新堿或阿霉素抑制，并進一步產(chǎn)生細胞存活通路以促進細胞凋亡，這些都需要進一步的研究。我們分別使用長春新堿和阿霉素耐藥的人胃癌細胞系，我們發(fā)現(xiàn)這兩種細胞再使用長春新堿或阿霉素治療時，幾乎對CIAPIN1的表達不產(chǎn)生影響^[5]。然而，我們從長春新堿或阿霉素誘導(dǎo)細胞凋亡反應(yīng)可以看出，這種機制所誘導(dǎo)的細胞凋亡與CIAPIN1表達水平并不相關(guān)。但是，通過敲低CIAPIN1可以促進長春新堿或阿霉素誘導(dǎo)的凋亡作用。因此我們認為長春新堿或阿霉素誘導(dǎo)其耐藥的人胃癌細胞系，和CIAPIN1參與的抗凋亡途徑是相互獨立的。那么，CIAPIN1到底是通過什么樣的信號通路來發(fā)揮抗凋亡的作用仍需進一步的證實。

CIAPIN1的治療靶點

近些年來，已使用了很多種專門作用于靶基因治療癌癥的方法，主要包括以下幾種：第一，通過使用分子拮抗劑包括反義寡核苷酸核酶或siRNA來抑制癌基因表達;第二，使用小分子抑制劑或肽模擬物抑制癌基因;第三，使用致癌基因顯性失活突變體的基因治療方法或應(yīng)用致癌基因啟動子驅(qū)動表達的細胞毒性基因來達到抗癌的目的; 第四，免疫療法^[5]。

從表面上來看，因為具有抑制腫瘤生長和增強腫瘤細胞對凋亡誘導(dǎo)抗癌劑的反應(yīng)的雙重性質(zhì)，所以我們似乎要想作用于腫瘤細胞中的CIAPIN1，只能借用腺病毒載體或其siRNA轉(zhuǎn)移到腫瘤細胞中以誘導(dǎo)凋亡和干擾有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

我們上文已證實，胃癌組織中CIAPIN1的表達量明顯高于正常組織。然后，我們使用構(gòu)建的腺病毒載體，分別在體內(nèi)和體外研究了CIAPIN1對胃癌細胞增殖的影響。

使用表達人CIAPIN1（Ad-CIAPIN1）和人CIAPIN1特異性siRNA（Ad-CIAPIN1siRNA）的重組腺病毒進行轉(zhuǎn)導(dǎo)，敲低CIAPIN1在胃癌細胞SGC7901和MKN45中表達水平。無論是在體內(nèi)還是體外，高表達CIAPIN1的胃癌細胞增值會明顯減少，而低表達CIAPIN1的胃癌細胞則顯示出更快的生長速率。另一方面，CIAPIN1抑制SGC7901和MKN45細胞在軟瓊脂中形成集落，細胞周期分布實驗表明CIAPIN1在G1 / S期誘導(dǎo)細胞分裂。下調(diào)CyclyinD1和上調(diào)P27都會有助于CIAPIN1改變細胞的周期分布^{[10， 12]}。這項研究表明，CIAPIN1是胃癌細胞增殖的抑制劑，并證明CIAPIN1可能在人類胃癌的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。 He等^[11]人在腎癌研究中得出了類似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)CIAPIN1在腎透明細胞癌中下調(diào)，并且能夠有效抑制腎癌細胞生長，充分證明了CIAPIN1是腎癌治療的一個有效靶點。

另一個值得我們所關(guān)注的，抗凋亡分子如何演變?yōu)榭鼓[瘤藥物的呢？現(xiàn)在我們一致認為在人實體瘤和血液惡性腫瘤例如肝細胞癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌和彌漫性B細胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)CIAPIN1 的高水平表達^{[7， 13， 31-35]}。我們想確定CIAPIN1是否也可以作為癌基因。在另一個實驗中，我們發(fā)現(xiàn)CIAPIN1表達水平在大多數(shù)肝細胞癌（HCC）患者和HCC細胞系中升高^[7]。研究結(jié)果表明，用腺病毒構(gòu)建的siRNA可以使HCC細胞中CIAPIN1的表達量下降80%，并且具有特異性，說明用腺病毒構(gòu)建的RNAi是癌癥治療的一個有效方法。此外，HCC細胞增殖和凋亡誘導(dǎo)的阻斷以及抑制裸鼠的腫瘤都可以證明這一方法是有效的。在缺乏CIAPIN1表達的正常肝組織中，并不會出現(xiàn)凋亡誘導(dǎo)的現(xiàn)象，這也顯示出了RNAi治療的特異性。當(dāng)HCC細胞用AdSiCIAPIN1處理4天后，我們觀察到所有測試的細胞中處于S期的數(shù)量顯著減少。S期細胞數(shù)量的減少和cyclinD1上調(diào)與P27下調(diào)呈正相關(guān)。有趣的是，除了抑制細胞生長，在HCC細胞中CIAPIN1的表達量也減少了。前期的微陣列分析顯示，Bcl-xL和Jak2的表達水平在CIAPIN1缺失小鼠的肝中下調(diào)^[1]。我們還發(fā)現(xiàn)，被構(gòu)建好的腺病毒 siRNA轉(zhuǎn)染的HCC細胞中Bcl-2和Bcl-xL下調(diào)，而Bax上調(diào)，表明Bcl-2家族成員可能參與了細胞凋亡和CIAPIN1量的減少。由于CIAPIN1發(fā)揮凋亡作用的分子機制仍不清楚，可能由于不同細胞系有不同的遺傳背景，就會存在不同的信號通路。我們的研究結(jié)果表明，高表達的CIAPIN1是肝腫瘤細胞增值和存活的主要因素，因此，它可以作為治療肝癌的一個新靶點。但是，Yan等^[36]人發(fā)現(xiàn)CIAPIN1可以下調(diào)胃癌細胞中VEGF的表達，說明CIAPIN1通過作用于VEGF介導(dǎo)的血管生成途徑抑制胃癌細胞生長，這個結(jié)果與上述提到的He等^[11]人在腎癌中得到的結(jié)論剛好相反。然而，除了這兩篇文章，我們沒有看到關(guān)于CIAPIN1對血管生成的調(diào)節(jié)作用的任何其它結(jié)論，這些矛盾可能是由CIAPIN1的兩種剪接形式造成的，進一步的實驗仍然需要確認。

值得注意的是，盡管CIAPIN1的研究在過去五年中取得了很大的進展，但是關(guān)于這種新基因仍然有許多未解決的問題。例如在不同的人實體瘤中發(fā)現(xiàn)的CIAPIN1表達的差異性，以及它是如何作為不同腫瘤類型中的癌基因或腫瘤抑制劑的。這種新的抗凋亡基因的基本生物功能仍不清楚，尋找其相互作用的分子已成為未來研究的一項緊迫任務(wù)，以證實它的功能。

結(jié)論

CIAPIN1是一個具有雙重性質(zhì)的蛋白，它既是細胞凋亡的抑制劑，又在細胞分裂中起重要作用。由于其在腫瘤細胞和正常細胞中表達的差異性，CIAPIN1現(xiàn)在是熱門的抗癌治療新靶點。目前的研究策略主要是干擾CIAPIN1的表達和功能，而且都得出了不錯的結(jié)果，一是CIAPIN1在體內(nèi)和體外都能抑制腫瘤的生長，二是能夠使癌細胞自發(fā)誘導(dǎo)凋亡。令人高興的是，迄今為止，還未發(fā)現(xiàn)抗CIAPIN1治療在體內(nèi)實驗?zāi)Ｐ椭杏屑毎拘宰饔?。然而，也有一些研究表明，CIAPIN1在一些特定的惡性腫瘤組織，如胃癌和腎癌組織中與其正常對照相比表達水平較低，這些疑問可以通過進一步研究CIAPIN1的不同剪接形式或其基本生物功能來解決。 基于上述所面臨的問題，CIAPIN1作為人類腫瘤治療的靶點還需要很長一段時間的探索?？偠灾?，正因為CIAPIN1能夠特異性的干擾腫瘤細胞，作為抗癌治療的一個新靶點，相信將來可以應(yīng)用于不同的腫瘤類型。

雖然不少實驗都證明了CIAPIN1在細胞凋亡和細胞分裂中具有的雙重功能，但是它是否確切地在正常和癌細胞中執(zhí)行這些功能，仍然存在一定地爭議。在動物模型中，靶向CIAPIN1用于癌癥治療的證據(jù)表明其對正常細胞的毒性很小，說明在正常和癌癥組織中調(diào)節(jié)CIAPIN1的表達和功能的機制肯定是不一樣的。然而，正是因為它在正常組織中也具有一定地功能，尤其是對正常造血和免疫系統(tǒng)的破壞是不容忽視的。因此，從分子水平上研究CIAPIN1的特征肯定會提高靶向治療癌癥的成功率。只有這樣才能更好弄清CIAPIN1對正常和癌癥組織的影響差異，最大限度的在不影響正常組織的前提下，破壞癌癥組織。所以，現(xiàn)在流行的主要觀點是，針對CIAPIN1的兩個主要功能，應(yīng)該在正常組織和癌癥組織中分別對待，以發(fā)揮它最大的靶向功能。今后我們還需要進一步的工作，證實CIAPIN1在抑制不同信號通路中的作用，從診治腫瘤的角度，開發(fā)CIAPIN1作為細胞凋亡誘導(dǎo)劑的抗癌活性。

參考文獻

[1]Kanakura Y： Regulation and dysregulation of hematopoiesis by a cytokine-induced antiapoptotic molecule anamorsin. Hematology 2005， 10 Suppl 1：73 ～75.

[2]Hao Z， Li X， Qiao T， Fan D： Successful expression and purification of human CIAPIN1 in baculovirus-insect cell system and application of this system to investigation of its potential methyltransferase activity. International journal of biological macromolecules 2008， 42（1）：27 ～32.

[3]Hao Z， Qiao T， Jin X， Li X， Gao J， Fan D： Preparation and characterization of a specific monoclonal antibody against CIAPIN1. Hybridoma 2005， 24（3）：141 ～145.

[4]Hao Z， Li X， Qiao T， Du R， Hong L， Fan D. CIAPIN1 confers multidrug resistance by upregulating the expression of MDR-1 and MRP-1 in gastric cancer cells. Cancer Biol Ther 2006，5：261 ～266.

[5]Wang X， Zhang S， Sun C， Yuan ZG， Wu X， Wang D， Ding Z， Hu R： Proteomic profiles of mouse neuro N2a cells infected with variant virulence of rabies viruses. Journal of microbiology and biotechnology 2011， 21（4）：366-373.

[6]Zhang YF， Li XH， Shi YQ， Wu YY， Li N， He Q， Ji Q， Wang RQ， Yang SM， Fang DC： CIAPIN1 confers multidrug resistance through up-regulation of MDR-1 and Bcl-L in LoVo/Adr cells and is independent of p53. Oncology reports 2011， 25（4）：1091 ～1098.

[7]Li X， Pan Y， Fan R， Jin H， Han S， Liu J， et al. Adenovirus-delivered CIAPIN1 small interfering RNA inhibits HCC growth in vitro and in vivo. Carcinogenesis 2008，29：1587 ～1593.

[8]Li X， Wu K， Fan D： CIAPIN1 as a therapeutic target in cancer. Expert opinion on therapeutic targets 2010， 14（6）：603 ～610..

[9]Wang Y， Qi HW， Li XH， Chen XX， Liu J. [CIAPIN1 expression in human lung cancer tissues and inhibitory effects of the gene on human pulmonary carcinoma NCI-H446 cells]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2008，24：434 ～437.

[10]Cho HJ， Baek KE， Kim IK， Park SM， Choi YL， Nam IK， Park SH， Im MJ， Yoo JM， Ryu KJ et al： Proteomics-based strategy to delineate the molecular mechanisms of RhoGDI2-induced metastasis and drug resistance in gastric cancer. Journal of proteome research 2012， 11（4）：2355 ～2364.

[11]He L， Wang H， Jin H， Guo C， Xie H， Yan K， et al. CIAPIN1 inhibits the growth and proliferation of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Lett 2009，276：88 ～94.

[12]Li B， Li QH， Lin YN， Jin WN， Pang TX： [Expression of CIAPIN1 gene in BMMNC of patients with leukemia]. Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi 2011， 19（3）：570 ～573.

[13]Tang MK， Liang YJ， Chan JY， Wong SW， Chen E， Yao Y， Gan J， Xiao L， Leung HC， Kung HF et al： Promyelocytic leukemia （PML） protein plays important roles in regulating cell adhesion， morphology， proliferation and migration. PloS one 2013， 8（3）：e59477.

[14]Wang J， Xu H， Zhang H， Wang Q， Wang C， Zhang H， Lin Y， Ru Y， Liang H， Li Q et al： CIAPIN1 targets Na+/H+ exchanger 1 to mediate K562 chronic myeloid leukemia cells' differentiation via ERK1/2 signaling pathway. Leukemia research 2014， 38（9）：1117 ～1125.

[15]Ho L， Ronan JL， Wu J， Staahl BT， Chen L， Kuo A， et al. An embryonic stem cell chromatin remodeling complex， esBAF， is essential for embryonic stem cell self-renewal and pluripotency. Proc Natl Acad Sci U S A 2009，106：5181 ～5186.

[16]Yun N， Lee YM， Kim C， Shibayama H， Tanimura A， Hamanaka Y， Kanakura Y， Park IS， Jo A， Shin JH et al： Anamorsin， a novel caspase-3 substrate in neurodegeneration. The Journal of biological chemistry 2014， 289（32）：22183 ～22195.

[17]Lyu L， Li X， Liu X， Su L， Li X， Fan D： [Expression of cytokine-induced apoptosis inhibitor 1 in gastric cancer tissues and its effects on invasion and migration of SGC-7901 cell]. Zhonghua wei chang wai ke za zhi = Chinese journal of gastrointestinal surgery 2015， 18（9）：941 ～945.

[18]Chanet R， Heude M. Characterization of mutations that are synthetic lethal with pol3-13， a mutated allele of DNA polymerase delta in Saccharomyces cerevisiae. Curr Genet 2003，43：337 ～350.

[19]Netz DJ， Stumpfig M， Dore C， Muhlenhoff U， Pierik AJ， Lill R： Tah18 transfers electrons to Dre2 in cytosolic iron-sulfur protein biogenesis. Nature chemical biology 2010， 6（10）：758 ～765.

[20]Hao Z， Li X， Qiao T， Du R， Zhang G， Fan D. Subcellular localization of CIAPIN1. J Histochem Cytochem 2006，54：1437 ～1444.

[21]Lin YN， Wang J， Li QH， Xu H， Zhang HR， Pang TX： [Effect of CIAPIN1 gene on proliferation of K562 cells]. Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi 2014， 22（3）：671 ～674.

[22]Derenzini M， Montanaro L， Trere D： Ribosome biogenesis and cancer. Acta histochemica 2017.

[23]Wang J， Xu H， Wang Q， Zhang H， Lin Y， Zhang H， Li Q， Pang T： CIAPIN1 targets Na（+）/H（+） exchanger 1 to mediate MDA-MB-231 cells' metastasis through regulation of MMPs via ERK1/2 signaling pathway. Experimental cell research 2015， 333（1）：60 ～72.

[24]Politz JC， Yarovoi S， Kilroy SM， Gowda K， Zwieb C， Pederson T. Signal recognition particle components in the nucleolus. Proc Natl Acad Sci U S A 2000，97：55 ～60.

[25]Wang X， Pan J， Li J. Cytokine-induced apoptosis inhibitor 1 inhibits the growth and proliferation of multiple myeloma. Mol Med Rep 2015，12：2056 ～2062.

[26]Lee C， Park JK， Youn Y， Kim JH， Lee KS， Kim NK， Kim E， Kim EE， Yoo KH： Analysis of Tertiary Interactions between SART3 and U6 Small Nuclear RNA Using Modified Nanocapillaries. Analytical chemistry 2017， 89（4）：2390 ～2397.

[27]Nymoen DA， Holth A， Hetland Falkenthal TE， Trope CG， Davidson B： CIAPIN1 and ABCA13 are markers of poor survival in metastatic ovarian serous carcinoma. Molecular cancer 2015， 14：44.

[28]Arabi A， Wu S， Ridderstrale K， Bierhoff H， Shiue C， Fatyol K， et al. c-Myc associates with ribosomal DNA and activates RNA polymerase I transcription. Nat Cell Biol 2005，7：303 ～310.

[29]Lv Q， Hua F， Hu ZW： Use of the tumor repressor DEDD as a prognostic marker of cancer metastasis. Methods in molecular biology 2014， 1165：197 ～222.

[30]Zheng X， Zhao Y， Wang X， Li Y， Wang R， Jiang Y， Gong T， Li M， Sun L， Hong L et al： Decreased expression of CIAPIN1 is correlated with poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma. Digestive diseases and sciences 2010， 55（12）：3408 ～3414.

[31]Wang XM， Gao SJ， Guo XF， Sun WJ， Yan ZQ， Wang WX， Xu YQ， Lu D： CIAPIN1 gene silencing enhances chemosensitivity in a drug-resistant animal model in vivo. Brazilian journal of medical and biological research Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas 2014， 47（4）：273 ～278.

[32]Lu D， Xiao Z， Wang W， Xu Y， Gao S， Deng L， He W， Yang Y， Guo X， Wang X： Down regulation of CIAPIN1 reverses multidrug resistance in human breast cancer cells by inhibiting MDR1. Molecules 2012， 17（6）：7595 ～7611.

[33]Wang J， Li Q， Wang C， Xiong Q， Lin Y， Sun Q， Jin H， Yang F， Ren X， Pang T： Knock-down of CIAPIN1 sensitizes K562 chronic myeloid leukemia cells to Imatinib by regulation of cell cycle and apoptosis-associated members via NF-kappaB and ERK5 signaling pathway. Biochemical pharmacology 2016， 99：132 ～145.

[34]Li F， Ulrich M， Jonas M， Stone IJ， Linares G， Zhang X， Westendorf L， Benjamin DR， Law CL： Tumor associated macrophages can contribute to antitumor activity through FcgammaRmediated processing of antibody-drug conjugates. Molecular cancer therapeutics 2017.

[35]Huang S， Lv Z， Deng Q， Li L， Yang B， Feng J， Wu T， Zhang X， Cheng J： A Genetic Variant in Pre-miR-146a （rs2910164 C>G） Is Associated with the Decreased Risk of Acute Coronary Syndrome in a Chinese Population. The Tohoku journal of experimental medicine 2015， 237（3）：227-233.

[36]Yan K， He LJ， Cheng W， Ji ZZ， Zhao BX， Hui XL， et al. Inhibiting gastric cancer-associated angiogenesis by CIAPIN1 siRNA. Cancer Biol Ther 2009，8：1058 ～1063.