奧希替尼上市后安全信號的數(shù)據(jù)挖掘與分析

彭貴琴 陳萬一

摘 要 目的：挖掘奧希替尼不良事件（ADEs）信號，為其臨床用藥安全提供參考。方法：采用報告比值比法（ROR）和貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡法（BCPNN）對美國不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中2015年11月-2018年6月報告數(shù)≥3的奧希替尼相關ADEs報告進行數(shù)據(jù)挖掘和信號檢測。結果與結論：共挖掘到奧希替尼相關ADEs報告2 044份，其中涉及的女性患者（1 285例）多于男性（615例）；報道年齡以45～64歲（228例）、65～74歲（241例）、≥75歲（248例）為主；上報人員以醫(yī)師（887例）最多。ROR法和BCPNN法分別挖掘到奧希替尼ADEs信號63、57個，后者所得信號均與前者重疊。所得信號包含藥品說明書已記載的皮膚毒性（皮炎、皮疹、皮膚干燥、脆甲、指甲功能異常、甲溝炎）、胃腸道反應（食欲減退、腹瀉、口腔黏膜炎）、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄩg質(zhì)性肺炎、非感染性肺炎）、血液系統(tǒng)疾病（血小板計數(shù)降低、白細胞減少、中性粒細胞計數(shù)減少）、血管事件（肺栓塞、深靜脈血栓）、QTc間期延長等[ROR值為2.04～56.70，信息分數(shù)（IC）值為0.97～4.43]，以及藥品說明書未提及的新的可疑信號如肝損害、腦梗死、低鈉血癥、房顫、腎損害、脫水、味覺障礙等（ROR值為2.06～161.74，IC值為1.00～4.58）。臨床在使用奧希替尼的過程中，除密切關注指（趾）甲毒性、間質(zhì)性肺炎、QTc間期延長等已知的安全問題外，也應警惕肝損害等潛在ADEs的發(fā)生，以保證用藥安全。

關鍵詞 美國不良事件報告系統(tǒng)；奧希替尼；藥品不良事件；信號檢測；數(shù)據(jù)挖掘

Data Mining and Analysis of Safety Signals of Osimertinib after Marketing

PENG Guiqin，CHEN Wanyi（Chongqing Key Laboratory of Translational Research for Cancer Metastasis and Individualized Treatment， Chongqing University Cancer Hospital & Chongqing Cancer Institute & Chongqing Cancer Hospital， Chongqing 400030， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To mine the signals of osimertinib adverse drug event （ADEs） and to provide reference for clinical drug safety. METHODS： By reporting odd ratio （ROR） and Bayesian confidence propagation neural network （BCPNN） algorithms， data mining and signal detection were carried out on osimertinib-related ADEs reports with case number ≥3 reported by American Adverse Event Reporting System （FAERS） from Nov. 2015 to Jun. 2018. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 2 044 osimertinib-related ADEs were found， among which the female （1 285 cases） was more than the male （615 cases）， mainly aged 45-64 years （228 cases）， 65-74 years （241 cases）， ≥75 years （248 cases）； most of reporters were physicians （887 cases）. A total of 63 and 57 osimertinib ADEs signals were mined by ROR and BCPNN methods， and the latter signals overlapped with the former. The obtained signals included skin toxicity （dermatitis acneiform， rash， dry skin， onychoclasis， nail disorder， paronychia）， gastrointestinal tract reaction （decreased appetite， diarrhea， stomatitis）， respiratory diseases （interstitial pneumonia， pneumonia）， hematological diseases （platelet count decreased， white blood cell count decreased， neutrophil count decreased）， vascular events （pulmonary embolism， deep vein thrombosis）， electrocardiogram QT prolonged （RORs were 2.04-56.70， ICs were 0.97-4.43）， all of which had been recorded in drug instructions； obtained signals also included new suspicious signals not indicated in the drug instructions， such as liver damage， cerebral infarction， hyponatremia， atrial fibrillation， renal impairment， dehydration， dysgeusia， and so on （RORs were 2.06-161.74， ICs were 1.00-4.58）. In clinical use of osimertinib， besides paying close attention to known safety problems such as nail toxicity of finger （toe） and rash， interstitial pneumonia， electrocardiogram QT prolonged， we should also be alert to the occurrence of potential ADEs such as liver damage to ensure drug safety.

KEYWORDS American Adverse Events Reporting System； Osimertinib； Adverse drug reaction； Signal detection； Data mining

肺癌是目前全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%，且早期不易發(fā)現(xiàn)，確診時多為中晚期，患者已無手術機會[1]。靶向治療較全身化療可顯著延長中晚期肺癌患者的生存期，且有助于提高其生存質(zhì)量[2]。在NSCLC患者的致癌驅(qū)動基因中，表皮生長因子受體（EGFR）基因的突變比例最高，約為50.2%[3]，針對該基因突變的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）現(xiàn)已被廣泛應用于臨床。在其長達十余年的臨床應用摸索中，研究人員發(fā)現(xiàn)大部分使用EGFR-TKI的患者在經(jīng)過9～13個月的無進展生存期之后，便可能會發(fā)生耐藥，導致疾病進展，其中EGFR基因T790M位點突變引發(fā)的耐藥最為常見[2]。奧希替尼是由英國AstraZeneca公司研發(fā)的能夠同時針對EGFR基因初始突變和T790M位點突變的第三代EGFR-TKI，該藥于2017年5月在我國批準上市，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展、且經(jīng)檢測確認存在EGFR基因T790M位點突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床治療[4]。研究證實，奧希替尼克服了腫瘤細胞對第一、二代EGFR-TKI耐藥的問題，患者在早期的臨床研究中獲得了顯著的臨床療效并具有較好的耐受性[5-6]。

盡管奧希替尼上市前的臨床研究已報道了腹瀉、皮疹、皮膚干燥和指（趾）甲毒性等常見藥品不良事件（ADEs）[5-6]，但由于樣本量小、試驗對象準入標準嚴格和隨訪時間較短等因素的限制，使得部分遲發(fā)、罕見的ADEs難以被發(fā)現(xiàn)，故上述臨床研究尚不能全面反映藥品上市后的實際安全性風險。隨著該藥臨床應用的日益廣泛，其上市后ADEs監(jiān)測與分析對完善該藥的安全性數(shù)據(jù)顯得尤為重要。為此，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術，對美國不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中的奧希替尼相關ADEs報告進行匯總、分析，探索其上市后的安全性問題，以期為臨床安全合理地使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及獲取

FAERS收集了發(fā)生在美國境內(nèi)外的用藥相關自發(fā)性安全報告及上市后的臨床研究報告，其所有ADEs數(shù)據(jù)均采用國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）的首選語（PT）進行編碼。FAERS數(shù)據(jù)庫自2004年開始對外公開，并按季度進行更新。截至2018年第二季度，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫累計報告數(shù)已超過九百萬份，其數(shù)據(jù)量極大，可有效用于藥品上市后安全性風險的監(jiān)測及評價[7]。本研究利用OpenFDA分析工具（https：//open.fda.gov/drug/event/），直接提取FAERS數(shù)據(jù)庫中結構化的ADEs報告信息。檢索詞為奧希替尼通用名“Osimertinib”，檢索變量包括患者性別、年齡、上報人員職業(yè)等，檢索時限為2015年11月（即美國FDA批準奧希替尼上市時間）到2018年6月，去除重復報告（即報告號相同者）后，得到與目標藥品相關的ADEs報告。

1.2 信號檢測方法

比值失衡測量法是目前最常用的ADEs信號挖掘方法，可分為頻數(shù)法及貝葉斯法兩大類，前者包括報告比值比法（ROR）、比例報告比值比法（PRR）等，后者包括貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡法（BCPNN）和伽瑪泊松分布縮減法（GPS）等[8]。為提高結果的可靠性，本研究采用ROR法和BCPNN法進行聯(lián)合分析。有研究指出，當報告數(shù)<3時，對ADEs信號挖掘的意義不大[9]，故本研究僅對報告數(shù)≥3的ADEs進行分析。上述兩種算法均基于2×2四格表[8]（見表1），其信號檢測算法[10]見表2。

2 結果

2.1 ADEs報告基本情況

在納入分析的3 953 484份ADEs報告中，共提取得到奧希替尼相關ADEs報告2 044份。其中涉及的女性患者（1 285例，62.87%）多于男性（615例，30.09%）；未報道患者年齡的ADEs占63.21%，報道年齡的以45～64歲（228例，11.15%）、65～74歲（241例，11.79%）、≥75歲（248例，12.13%）的中老年為主；ADEs上報人員以醫(yī)師（887例，43.40%）、消費者（566例，27.69%）居多，詳見表3。

2.2 ADEs信號檢測結果

ROR法共檢出奧希替尼ADEs信號63個，BCPNN法共檢出奧希替尼ADEs信號57個；后者所得ADEs信號均與前者重疊。信號強度（即ROR值和IC值）排序前50位的ADEs中，除說明書已提示的甲溝炎、脆甲、間質(zhì)性肺炎、皮炎等陽性信號（ROR值為2.04～56.70，IC值為0.97～4.43）外，還檢測出肝損害、腦梗死、低鈉血癥、房顫、腎損害、脫水、味覺障礙等新的可疑信號（ROR值為2.06～161.74，IC值為1.00～4.58），詳見表4。

3 討論

目前，全球范圍內(nèi)尚未建立ADEs信號檢測的“金標準”，常用的信號挖掘方法為比值失衡測量法。其中，頻數(shù)法計算簡單、靈敏度高，但在報告數(shù)量較少的情況下容易產(chǎn)生假陽性信號；貝葉斯法雖穩(wěn)定性好，但計算復雜、信號檢出時間相對滯后[8]。采用不同的信號挖掘方法可有效提高ADRs信號檢測的靈敏度和特異度，并有助于降低假陽性率[11]。為此，本研究同時使用了ROR法和BCPNN法，以提高信號檢測結果的可靠性。

3.1 ADEs概況

本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫中奧希替尼相關ADEs綜合分析后發(fā)現(xiàn)：（1）與奧希替尼說明書警示內(nèi)容一致的ADEs信號包括：皮膚病（皮炎、皮疹、皮膚干燥、脆甲、指甲功能異常、甲溝炎）、胃腸道疾?。ㄊ秤麥p退、腹瀉、口腔黏膜炎）、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄩg質(zhì)性肺炎、非感染性肺炎）、血液系統(tǒng)疾?。ㄑ“逵嫈?shù)降低、白細胞減少、中性粒細胞計數(shù)減少）、血管事件（肺栓塞、深靜脈血栓）、QTc間期延長等。（2）奧希替尼說明書尚未收錄的新的ADEs信號有：肝功能異常、腦梗死、低鈉血癥、房顫、腎損害、脫水、味覺障礙等。由于部分信號值較高且藥品說明書已有提示的ADEs（如甲溝炎、脆甲、皮炎、皮膚干燥等）危害相對較小，故本研究重點針對嚴重的ADEs（即致死、致畸、致癌、致出生缺陷、致住院時間延長等）及新的非預期信號（即藥品說明書未提及的ADEs）進行分析。

3.2 間質(zhì)性肺炎

間質(zhì)性肺炎是導致奧希替尼終止治療的嚴重的ADEs之一。本研究檢出該ADEs的信號強度較為突出（ROR=28.82，IC=4.43）。臨床研究顯示，該ADEs發(fā)生率為3.3%，其中0.5%危及生命[12]。地域分布研究結果顯示，該ADEs在日本人群中的發(fā)生率相對更高，達9%；而在非日本亞裔人群中的發(fā)生率與白人相當，約為4%[6]。此外有研究指出，在使用奧希替尼前使用程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑或兩者同時使用是導致間質(zhì)性肺炎發(fā)生的危險因素[13]。Ahn MJ等[14]報道，同時使用奧希替尼和度伐單抗的患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率高達38%，考慮可能與PD-1抑制劑增強了淋巴T細胞CD8+的免疫學活性有關。使用奧希替尼后發(fā)生間質(zhì)性肺炎的中位時間為34.5 d（4～114 d）[15]。間質(zhì)性肺炎發(fā)生后，一般需停用奧希替尼，并同時接受包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的支持治療[6]。相關病例報道指出，有NSCLC患者在使用奧希替尼（80 mg/d）發(fā)生間質(zhì)性肺炎后，停用奧希替尼，并使用潑尼松龍[0.5 mg/（kg·d）]處理28 d后，再次使用奧希替尼（40 mg/d），同時潑尼松龍逐漸減量至5 mg/d維持治療，該患者未再發(fā)生間質(zhì)性肺炎[16]。奧希替尼導致間質(zhì)性肺炎的確切機制尚不完全清楚，推測可能是奧希替尼在抑制腫瘤組織EGFR蛋白表達的同時，抑制了氣管上皮細胞的生長，并減弱了機體對損傷的自我修復能力，從而進一步加重了患者肺損傷[17]。因此筆者建議，在使用奧希替尼的過程中，臨床應密切關注患者相關臨床癥狀，盡早發(fā)現(xiàn)并對癥治療。

3.3 QTc間期延長

QTc間期延長可能誘發(fā)致命性的心律失常，并引起心源性猝死，這是奧希替尼已知的另一嚴重ADEs。本研究檢出該ADEs的信號強度較強（ROR=8.53，IC=2.72）。歐洲藥品管理局（EMA）報告指出，奧希替尼導致QTc間期延長的發(fā)生率約為4%，其嚴重程度多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級發(fā)生率為1%[18]。動物研究結果提示，QTc間期延長的發(fā)生機制與該藥阻斷磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號通路有關[18]。引起QTc間期延長的危險因素包括機體電解質(zhì)（鉀、鎂、鈣）紊亂、藥物相互作用、心力衰竭、左心室肥大、心動過緩、緊張、低體溫、甲狀腺功能減低、有猝死及QTc間期延長家族史等[19]。在使用奧希替尼時，應避免聯(lián)用具有相互作用的環(huán)孢素A、酮康唑、紅霉素、維拉帕米、他克莫司等藥物，此外還應注意胺碘酮、多潘立酮、三環(huán)類抗抑郁藥、喹諾酮類抗菌藥物、昂丹司瓊等的聯(lián)用也有可能會增加奧希替尼致QTc間期延長發(fā)生的風險[19]。因此，在使用奧希替尼的過程中，醫(yī)務人員應提高對奧希替尼致QTc間期延長的防范意識，加強對高危患者的監(jiān)護（包括監(jiān)測電解質(zhì)、心電圖、心臟彩超等指標），并密切關注聯(lián)合用藥。

3.4 肝損害

值得注意的是，本研究檢出了與肝損害相關的新的非預期信號，包括肝功能異常、肝臟病變、轉(zhuǎn)氨酶升高（ROR為5.02～11.68，IC為1.88～3.13）等。目前，奧希替尼藥品說明書尚未提及上述ADEs，但在AURA2研究中，已觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等藥物性肝損害，其中Ⅲ級肝損害發(fā)生率低于1%，未見Ⅳ級肝損害發(fā)生[20]。有文獻報道，NSCLC患者在使用奧希替尼（80 mg/d）1個月后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，停用10 d后肝功能恢復正常；重新使用奧希替尼（40 mg/d）1周后再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高[21]。Hirabayashi R等[22]也報道，NSCLC患者在使用奧希替尼（80 mg/d）15 d后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，停用后其肝功能恢復正常，重新減量使用奧希替尼（40 mg/d）3 d后再次出現(xiàn)肝毒性；隨后調(diào)整該患者的用藥方案：以小劑量起始，逐漸增加至40 mg/d的維持劑量（即第1天給予0.1 mg，第3天0.2 mg，第5天0.5 mg，第7天1 mg，第9天2 mg，第11天5 mg，第13天10 mg，第15天20 mg，第17天后以40 mg維持）治療6個月，在維持治療期間未再出現(xiàn)肝損害。目前奧希替尼導致藥物性肝損害的機制尚不明確，可能與細胞應激反應、免疫應答、細胞色素P450（CYP）酶編碼基因的多態(tài)性有關[23]。同類藥物中，吉非替尼、克唑替尼的藥品說明書均提示其可致肝功能異常，但此類肝損害是否為EGFR-TKI類藥物共有的ADEs，尚需進一步研究證實。由于奧希替尼主要經(jīng)肝臟CYP3A酶代謝，因此在治療過程中應盡量避免聯(lián)合使用CYP3A抑制劑，以避免藥物在肝臟內(nèi)大量蓄積，導致肝損害的發(fā)生[24]。

3.5 腦梗死

本研究雖檢測到腦梗死的ADEs信號（ROR=3.42，IC=1.48），且在AURA2研究中亦觀察到相關ADEs[20]，但尚未見其他研究報道。同時有個案報道指出，已發(fā)生腦梗死的NSCLC患者在使用奧希替尼治療后，并未引起腦梗死癥狀的進一步惡化[25]。目前并無明確證據(jù)顯示奧希替尼會增加NSCLC患者腦梗死發(fā)生的風險；相反，在一項奧希替尼與吉非替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究者推薦奧希替尼作為EGFR基因突變型NSCLC合并腦梗死患者可能的治療選擇之一[26]。由于腦梗死為惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥（發(fā)生率約為15%[27]），故筆者認為該檢出信號可能為假陽性信號，并非與奧希替尼有關。

3.6 其他

此外，本研究還檢測到低鈉血癥、脫水、房顫、腎損害、味覺障礙等新的非預期信號，但缺乏相關ADEs的文獻資料，還需要進一步研究以明確藥物與該類ADEs的相關性。此外，奧希替尼在腫瘤方面可能有較多的ADEs信號（如腦膜轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及腫瘤進展等）與用藥人群的原患疾病有關[28]，但尚需相關臨床證據(jù)予以證實。

4 結語

本研究挖掘出了臨床研究警示及藥品說明書提示的指（趾）甲毒性、間質(zhì)性肺炎、QTc間期延長等安全問題，對此臨床醫(yī)務人員應加強監(jiān)護，防止其發(fā)生或進展；而對可疑ADEs（如肝損害），臨床也應保持高度警惕；對于低鈉血癥、脫水、房顫、腎損害、味覺障礙等ADEs信號，有待開展更多的臨床研究加以評估。鑒于國內(nèi)尚無奧希替尼相關ADEs的系統(tǒng)分析，本研究基于FAERS大量報告進行數(shù)據(jù)挖掘相關安全性信號，可為我國NSCLC患者安全使用奧希替尼提供一定參考；此外，臨床也應加強對奧希替尼藥品上市后的安全性監(jiān)測，以獲得我國人群的ADEs數(shù)據(jù)，有效減少相關ADEs的發(fā)生，保證臨床用藥的安全性。本研究存在以下不足：FAERS數(shù)據(jù)庫是以自發(fā)報告的形式收集ADEs，缺少基礎用藥人口數(shù)據(jù)，無法得知實際ADEs的發(fā)生率；同時，本研究并未考慮患者疾病本身和聯(lián)合用藥等其他混雜因素對信號檢測結果的影響，有待后續(xù)研究進一步完善。

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（收稿日期：2018-12-10 修回日期：2019-04-25）

（編輯：張元媛）