冠心病患者個體化抗血小板治療有效性和安全性的系統(tǒng)評價

謝誠 丁肖梁 杭永付 繆麗燕

中圖分類號 R972+.3 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0397-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評價冠心病患者根據(jù)實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療的有效性和安全性，為臨床個體化抗血小板治療提供參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase和Cochrane圖書館，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年2月，收集冠心病患者基于實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療對比常規(guī)抗血小板治療的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對主要心血管不良事件、全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中、嚴(yán)重出血等指標(biāo)的發(fā)生率進行Meta分析，并對不同種族、實驗室檢測方法和干預(yù)療程進行亞組分析。結(jié)果：共納入7項RCT，合計8 615例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)抗血小板治療方案相比，基于實驗室檢測結(jié)果的個體化抗血小板治療患者的主要心血管不良事件[RR=0.93，95%CI（0.74，1.16），P=0.51]、全因死亡[RR=0.89，95%CI （0.56，1.41），P=0.61]、心血管死亡[RR=0.68，95%CI（0.36，1.25），P=0.21]、心肌梗死[RR=1.03，95%CI（0.92，1.16），P=0.56]、支架血栓[RR=0.52，95%CI（0.22，1.24），P=0.14]、卒中[RR=1.03，95%CI（0.65，1.63），P=0.90]和嚴(yán)重出血[RR=0.78，95%CI（0.53，1.14），P=0.20]發(fā)生率均無顯著性差異。亞組分析結(jié)果顯示根據(jù)CYP2C19基因型進行個體化給藥可顯著降低主要心血管不良事件發(fā)生率[RR=0.29，95%CI（0.14，0.64），P=0.002]和全因死亡發(fā)生率[RR=0.11，95%CI（0.01，0.87），P=0.04]，而干預(yù)療程達6個月可顯著降低全因死亡發(fā)生率[RR=0.11，95%CI（0.01，0.87），P=0.04]，其余亞組分析中兩組患者的各項指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：與常規(guī)抗血小板治療方案相比，對于冠心病患者基于實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療并不能顯著降低主要心血管不良事件和出血的發(fā)生風(fēng)險。雖然亞組分析顯示根據(jù)CYP2C19基因型進行個體化給藥可顯著減少主要心血管不良事件和心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險，但該結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量研究證實。

關(guān)鍵詞 冠心病；實驗室指標(biāo)；個體化；抗血小板；系統(tǒng)評價

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate efficacy and safety of individualized antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease （CAD） systematically according to the results of laboratory examination， and to provide reference for individualized antiplatelet therapy in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase and the Cochrane library during the establishment of database to Feb. 2018， RCTs about individualized antiplatelet therapy vs. routine antiplatelet therapy in CAD patients based on the results of laboratory examination were collected. Meta-analysis was conducted for the incidence of main adverse cardiovascular adverse events （MACE）， all-cause death， cardiovascular death， myocardial infarction， stent thrombosis， stroke and severe bleeding by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.2.0. Subgroup analysis was carried out for different races， laboratory testing methods and intervention courses. RESULTS： Totally 7 RCTs involving 8 615 patients were included. Results of Meta-analysis showed that compared with routine antiplatelet therapy， there was no significant difference in the incidence of MACE [RR=0.93， 95%CI （0.74， 1.16）， P=0.51]， all-cause death [RR=0.89， 95%CI （0.56， 1.41）， P=0.61]， cardiovascular death [RR=0.68， 95%CI （0.36， 1.25）， P=0.21]， myocardial infarction [RR=1.03， 95%CI （0.92， 1.16）， P=0.56]， stent thrombosis [RR=0.52， 95%CI （0.22， 1.24）， P=0.14]， stroke [RR=1.03， 95%CI （0.65， 1.63）， P=0.90]， and severe bleeding [RR=0.78，95%CI （0.53， 1.14）， P=0.20] based on the results of laboratory examination. Subgroup analysis showed according to CYP2C19 genotype， individualized medication could reduce the incidence of MACE [RR=0.29， 95%CI （0.14， 0.64）， P=0.002] and all-cause death [RR=0.11， 95%CI （0.01， 0.87）， P=0.04]， and trials with intervention duration of 6 months could significantly decrease the incidence of all-cause death [RR=0.11， 95%CI （0.01， 0.87）， P=0.04]， there were no significant difference between 2 groups in other subgroup analysis. CONCLUSIONS： Compared with routine antiplatelet therapy， individualized antiplatelet therapy based on the results of laboratory examination cannot reduce the incidence of MACE and bleeding event risk in real-world patients with CAD. Although subgroup analysis show that individualized medication on the basis of CYP2C19 genotype can significantly reduce the incidence of MACE and cardiovascular death. But more large-scale samples and high-quality studies are needed to confirm this conclusion.

KEYWORDS Coronary artery disease； Laboratory index； Individualized； Antiplatelet； Systematic evaluation

阿司匹林聯(lián)合一種腺苷二磷酸（ADP）受體拮抗藥是目前急性冠脈綜合征（ACS）患者和置入藥物涂層支架（DES）的冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的金標(biāo)準(zhǔn)[1-3]。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)，即便遵照指南推薦服用抗血小板藥物治療，仍有約三分之一的患者因存在血小板高反應(yīng)性（HTPR）而成為再發(fā)主要不良心血管事件（MACE）的高危人群[4-5]。此外，對于服用氯吡格雷的患者來說，CYP2C19基因多態(tài)性則是導(dǎo)致其再發(fā)MACE的另一個重要危險因素[6-7]。盡管早期研究[8-9]顯示，根據(jù)血小板功能檢測強化HTPR患者的抗血小板治療可減少MACE的發(fā)生，但現(xiàn)有指南[1-3]均不推薦進行血小板功能檢測和/或CYP2C19基因型檢測，其證據(jù)來源主要基于Price MJ等[10]和Collet JP等[11]的研究。近年來有Meta分析顯示強化抗血小板治療可顯著減少MACE的發(fā)生，但所入組的患者多為HTPR患者，因此并不能代表真實的情況。因此，本研究針對冠心病患者根據(jù)實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療的隨機對照試驗（RCT）進行系統(tǒng)評價，以評估其治療的有效性和安全性，為臨床制訂個體化抗血小板治療方案提供證據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國外公開發(fā)表的英文RCT，無論是否采用盲法和分配隱藏均納入研究。

1.1.2 研究對象 冠心病患者，且均予以抗血小板治療。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者為按指南推薦方案抗血小板治療的常規(guī)給藥組，試驗組為按實驗室檢測結(jié)果調(diào)整抗血小板方案的的個體化給藥組。實驗室檢測方法主要包括光學(xué)透射比濁法（LTA）檢測、Multiplate檢測、VerifyNow檢測、血栓彈力圖（TEG）和CYP2C19基因型檢測等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①MACE發(fā)生率；②全因死亡發(fā)生率；③心血管死亡發(fā)生率；④心肌梗死發(fā)生率；⑤支架血栓發(fā)生率；⑥卒中發(fā)生率；⑦嚴(yán)重出血發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組的僅為HTPR患者；②非RCT，如多篇文獻為同一RCT或是其亞組分析選用數(shù)據(jù)資料最完整者。

1.2 檢索策略

以“Coronary artery disease”“Tailored”“Individualized”“Antiplatelet therapy” “Platelet function” “Thromboelastography” “High on treatment platelet reactivity” “CYP2C19” “Random”為英文關(guān)鍵詞，計算機檢索PubMed、Embase和Cochrane圖書館。所有數(shù)據(jù)庫檢索時限均為自建庫起至2018年2月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

兩名研究者按預(yù)先制訂的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選和納入文獻，對檢索結(jié)果首先閱讀題目和摘要排除不相關(guān)文獻，并對排除理由歸類，對可能納入的文獻，閱讀全文后決定是否納入。對于納入的研究按預(yù)先設(shè)計的資料提取表獨立提取資料，包括第一作者及發(fā)表年份、研究國家及中心數(shù)、入組患者數(shù)、實驗室檢測方法、干預(yù)療程、隨訪時間，各結(jié)局指標(biāo)的發(fā)生率等，并交叉復(fù)核結(jié)果，按意向性治療分析原則提取原始數(shù)據(jù)。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括隨機分配方法是否正確和充分、有無分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、有無選擇性報道研究結(jié)果及有無其他偏倚，對每項研究作出低度偏倚、高度偏倚和不清楚的判斷。在文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價過程中如遇分歧均經(jīng)討論并由第三位研究者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。二分類變量采用風(fēng)險比（Risk ratio，RR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

按照相應(yīng)檢索式進行檢索，共獲得文獻4 967篇，通過去除重復(fù)文獻、閱讀題目和摘要后排除與本研究明顯無關(guān)的文獻共計4 916篇，對剩余的51篇文獻進一步閱讀全文，排除44篇，最終納入7篇（項）研究[11-17]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息

共納入7項RCT[11-17]，合計8 615例患者。其中根據(jù)血小板功能檢測進行個體化治療的有6項[11-13，15-17]，根據(jù)CYP2C19基因型檢測進行個體化抗血小治療的有1項[14]。納入研究基本信息見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

5項RCT[11，13-15，17]報道了正確的隨機方法，其余未報道；3項RCT[11-12，17]采用了分配隱藏；5項RCT[11，13，15-17]對結(jié)果測量者實施盲法；5項RCT[11-13，15，17]報道了病例失訪或退出情況；5項RCT[11-13，16-17]報告了研究資助來源。納入研究偏倚風(fēng)險條形圖和總結(jié)圖分別見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 MACE發(fā)生率 7項研究[11-17]報道了MACE發(fā)生率，共計8 615例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I 2=64%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.93，95% CI（0.74，1.16），P=0.51]，詳見圖4（圖中Tailored為試驗組，Standard為對照組，下同）。

2.4.2 全因死亡發(fā)生率 5項研究[11，13-14，16-17]報道了全因死亡發(fā)生率，共計8 118例患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.09，I 2=51%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者全因死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.89，95%CI（0.56，1.41），P=0.61]，詳見圖5。

2.4.3 心血管死亡發(fā)生率 4項研究[12-13，15，17]報道了心血管死亡發(fā)生率，共計1 974例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.24，I 2=30%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心血管死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.68，95%CI（0.36，1.25），P=0.21]，詳見圖6。

2.4.4 心肌梗死發(fā)生率 6項研究[11-16]報道了心肌梗死發(fā)生率，共計7 738例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.26，I 2=23%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.03，95%CI（0.92，1.16），P=0.56] ，詳見圖7。

2.4.5 支架血栓發(fā)生率 4項研究[12-13，15，17]報道了支架血栓發(fā)生率，共計1 974例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.50，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者支架血栓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.52，95%CI（0.22，1.24），P=0.14]，詳見圖8。

2.4.6 卒中發(fā)生率 5項研究[11-13，15-16]報道了卒中發(fā)生率，共計7 354例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.03，95%CI（0.65，1.63），P=0.90]，詳見圖9。

2.4.7 嚴(yán)重出血發(fā)生率 5項研究[11-12，15-17]報道了嚴(yán)重出血發(fā)生率，共計7 631例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.82，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者嚴(yán)重出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.78，95%CI（0.53，1.14），P=0.20]，詳見圖10。

2.4.8 亞組分析結(jié)果 根據(jù)患者種族、實驗室檢測方法、干預(yù)療程的不同進行亞組分析。結(jié)果顯示，基于CYP2C19基因型進行個體化給藥可顯著降低MACE發(fā)生率[RR=0.29，95%CI（0.14，0.64），P=0.002]和全因死亡發(fā)生率[RR=0.11，95%CI（0.01，0.87），P=0.04]，而干預(yù)療程達6個月也可顯著減少全因死亡發(fā)生率[RR=0.11，95%CI（0.01，0.87），P=0.04]的發(fā)生風(fēng)險，其余均無統(tǒng)計學(xué)意義，具體見表2。

3 討論

抗血小板治療作為冠心病二級預(yù)防的基石可顯著減少MACE的發(fā)生，但不同患者對抗血小板藥物表現(xiàn)出明顯的個體差異[18-19]。有研究顯示，4%～30%的患者存在“氯吡格雷低反應(yīng)”，5%～6%的患者存在“DAPT低反應(yīng)”[20-21]，最終因其血小板聚集能力不能被有效地抑制從而導(dǎo)致臨床再發(fā)MACE。因此，如何通過優(yōu)化抗血小板治療方案進而減少患者再發(fā)MACE風(fēng)險是目前研究的熱點。近年來隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的逐漸開展，基于血小板功能檢測和基因型檢測進行抗血小板治療方案調(diào)整的臨床試驗結(jié)果陸續(xù)發(fā)表[22-24]，多數(shù)研究顯示HTPR患者能顯著獲益。

本研究對冠心病患者基于實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療有效性和安全性的系統(tǒng)評價，最終納入7項RCT，合計8 615例患者。Meta分析顯示，與常規(guī)抗血小板治療方案相比，基于實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療的MACE、全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中和嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險均無顯著性差異。亞組分析顯示根據(jù)CYP2C19基因型進行個體化給藥可顯著減少MACE和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險，而干預(yù)療程達6個月可顯著減少全因死亡的發(fā)生風(fēng)險。這提示與常規(guī)抗血小板治療方案相比，對于冠心病患者基于實驗室檢測結(jié)果進行個體化抗血小板治療并不能顯著降低MACE和出血的發(fā)生風(fēng)險。

目前歐美指南并不推薦在抗血小板治療過程中進行實驗室檢測，僅在2014年美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）關(guān)于非ST段抬高型ACS的指南[2]中提及對于部分高?；颊?，如既往有支架血栓史、復(fù)雜病變、懷疑存在抵抗及高出血風(fēng)險的患者可對其進行血小板功能檢測或基因型檢測。但大量的人群調(diào)查資料顯示，對于服用氯吡格雷的患者，CYP2C19弱代謝型的發(fā)生頻率存在明顯的種族差異，亞洲人群中的發(fā)生頻率為13%～23%，遠高于歐美白人的3%～5%[25]。CYP2C19基因多態(tài)性的臨床相關(guān)性主要在亞洲人群中最為顯著。因此，本研究亞組分析顯示根據(jù)CYP2C19進行個體化給藥可顯著減少MACE、全因死亡、心肌梗死和支架血栓的發(fā)生率，可能與研究對象為中國人群存在一定的相關(guān)性，初步提示中國冠心病患者根據(jù)CYP2C19基因型進行個體化給藥可改善臨床預(yù)后。

本次Meta分析的局限性包括：（1）雖然每項RCT均報道了MACE的發(fā)生率，但各研究對MACE的定義確不盡相同，因此會對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；（2）納入研究采用的實驗室檢測方法也有較大差異，除采用VerifyNow檢測有3項研究[11，16-17]外，其他檢測方法包括LTA檢測、Multiplate檢測、TEG檢測和CYP2C19基因型檢測均各只有1項研究，同樣會對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；（3）除Collet JP等[11]、Wang TY等[16]和Cayla G等[17]的研究為多中心外，其他研究[12-15]均為單中心，且樣本量均相對偏少。

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（收稿日期：2018-08-07 修回日期：2018-10-31）

（編輯：劉明偉）