甲磺酸奧希替尼不良反應(yīng)文獻分析

王華玉 杜芃 劉樂 尹永強 姜文華 王榮環(huán)

中圖分類號 R734.2；R453；R969.3；R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0391-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.22

摘 要 目的：分析甲磺酸奧希替尼不良反應(yīng)（ADR）的臨床表現(xiàn)和特點，為其臨床安全用藥提供參考。方法：計算機檢索自建庫起至2018年8月PubMed、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和維普網(wǎng)上收錄的甲磺酸奧希替尼ADR的案例報道，對案例中患者年齡、性別、國籍，甲磺酸奧希替尼的用法用量，ADR發(fā)生的時間分布、臨床表現(xiàn)、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況等進行回顧性分析。結(jié)果：共納入案例報道20篇，合計21例患者。患者年齡32～82歲，其中57～79歲患者所占比例最大（80.9%）；女性（14例）多于男性；患者來自5個國家，其中日本最多（13例，61.9%）。1例患者用量為160 mg/d，其余均為80 mg/d的常規(guī)推薦劑量；用藥3個月內(nèi)出現(xiàn)ADR的例數(shù)最多（16例，76.2%），尚無用藥12個月以上發(fā)生ADR的報道；ADR累及器官/系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)（11例次，45.8%）和消化系統(tǒng)（6例次，25.0%）為主，此外還包括心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、全身性反應(yīng)、皮膚和眼部。在21例患者中，3例較輕微而繼續(xù)以原劑量和頻次給藥；1例患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，調(diào)整用藥頻次為隔日1次并給予對癥治療后癥狀減輕；剩余17例通過停藥及對癥治療后癥狀減輕，但其中2例因腫瘤進展死亡。結(jié)論：臨床應(yīng)用甲磺酸奧希替尼前3個月應(yīng)特別注意ADR的發(fā)生，尤其應(yīng)注意呼吸、消化系統(tǒng)的ADR。

關(guān)鍵詞 甲磺酸奧希替尼；不良反應(yīng)；文獻分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the clinical manifestations and characteristics of adverse drug reactions （ADR） induced by osimertinib mesylate， and to provide reference for clinical safe use of drugs. METHODS： Retrieved from PubMed， Wanfang database， CNKI and VIP during database establishment-Aug. 2018， ADR cases of osimertinib mesylate were analyzed retrospectively in respects of patients age， gender， nationality， usage and dosage of osimertinib mesylate， occurrence time of ADR， clinical manifestations， treatment measures and outcome， etc. RESULTS： A total of 20 articles were included， involving 21 patients. The age of the patients was 32-82 years old， and the proportion of patients aged 57-79 was the largest （80.9%）. The female with ADR （14 cases） were more than the male. The patients were from 5 countries， in which Japan took the most ratio （13 cases， 61.9%）. The dose of osimertinib mesylate was 160 mg/d in a patient and commonly recommended dose 80 mg/d for other patients. The most ADR cases （16 cases， 76.2%） occurred within 3 months， and no reports of ADR occurred more than 12 months. Organs/systems involved in ADRs were mainly respiratory system （11 case times， 45.8%） and digestive system （6 cases， 25.0%）， in addition， ADR also occurred in cardiovascular system， hematological system， systemic reactions， skin and eyes. Among 21 patients， 3 cases were mild ADR so that they were given same dose with same frequency. A patient suffered from interstitial pneumonia and was given medicine every other day and symptomatic treatment； the symptoms of the patient were relieved. Other 17 cases were relieved after drug withdrawal and symptomatic treatment， but 2 patients died of tumor progression. CONCLUSIONS： In clinical application of osimertinib mesylate， attention should be paid to ADR monitoring， especially short-term ADR， especially ADR of respiratory， digestive system.

KEYWORDS Osimertinib mesylate； ADR； Literature analysis

甲磺酸奧希替尼（Osimertinib，又譯為奧斯替尼，研究代號為AZD9291）為第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）[1]，是首個獲批用于既往EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌（NSCLC）的成人患者的靶向藥物[2]。該藥于2015年11月13日獲美國FDA批準在美國首先上市，2017年3月22日獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準在我國上市，此外，該藥已在歐盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亞等多個國家和地區(qū)批準應(yīng)用。甲磺酸奧希替尼說明書中記載其常見的ADR主要有腹瀉、惡心、便秘、口腔炎、皮疹、皮膚干燥、瘙癢、間質(zhì)性肺病、肺栓塞、疲勞、血細胞計數(shù)減少。2018年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[3]推薦甲磺酸奧希替尼作為攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療藥物，證據(jù)級別由之前的2A類更改為1類。隨著該藥臨床應(yīng)用的日漸廣泛，其藥品不良反應(yīng)（ADR）的個例報道也逐漸增多，但尚無系統(tǒng)性報道。因此，筆者在本文中通過檢索國內(nèi)外有關(guān)甲磺酸奧希替尼ADR的個案報道，加以整理和分析，旨在研究甲磺酸奧希替尼ADR的特點并探討其處理措施，以為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“奧希替尼”“奧斯替尼”“AZD9291”等為中文關(guān)鍵詞，檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和維普網(wǎng)，以“Osimertinib”“AZD9291”“Case”“Adverse reaction”等為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2018年8月。剔除綜述、非病例報道、重復(fù)報道及資料不全的報道后，共篩選出該藥的不良反應(yīng)案例報道20篇[4-23]，包括18篇英文文獻[4-21]和2篇中文文獻[22-23]，患者總數(shù)為21例。

1.2 資料提取與統(tǒng)計學(xué)方法

對納入病例進行信息提取，包括患者年齡、性別、國籍，甲磺酸奧希替尼的用法用量，ADR發(fā)生的時間分布、臨床表現(xiàn)、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2007軟件對上述信息進行統(tǒng)計并描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布情況

21例患者的年齡為32～82歲，平均年齡為62.8歲，其中50～79歲年齡段發(fā)生ADR較多（80.9%）。性別方面，男性7例（33.3%）、女性14例（66.7%），詳見表1。

2.2 ADR發(fā)生國家分布

21例病例分別來源于5個國家，其中以日本報道最多（13例，61.9%），美國和中國各3例（14.3%），澳大利亞和荷蘭各1例（4.8%）。

2.3 用法用量情況

所有患者均依照指南推薦[3]，給予甲磺酸奧希替尼單藥口服治療，文獻報道均不涉及合并用藥。給藥劑量方面，除了1例患者因既往參加臨床試驗時納入了160 mg/d的劑量組而繼續(xù)使用該劑量外，其余20例均采用80 mg/d的常規(guī)推薦劑量。

2.4 ADR發(fā)生時間分布

在21例患者中，ADR發(fā)生時間最短為用藥第9 d發(fā)生3級口腔炎，最長為用藥后11個月出現(xiàn)3級QT間期延長，其中，用藥3個月內(nèi)ADR發(fā)生率較高，為16例（76.2%），尚無用藥12個月以上的ADR報道，詳見表2。

2.5 ADR的臨床表現(xiàn)

在甲磺酸奧希替尼累及的器官/系統(tǒng)中，以呼吸系統(tǒng)最為多見（11例次，45.8%）、其次為消化系統(tǒng)（6例次，25.0%），此外還包括心血管系統(tǒng)（2例次，8.3%）、血液系統(tǒng)（2例次，8.3%）、全身性反應(yīng)（1例次，4.2%）、皮膚（1例次，4.2%）和眼（1例次，4.2%）。多數(shù)患者出現(xiàn)的ADR累及單一的器官或系統(tǒng)，2例患者累及到多個器官或系統(tǒng)。其中，1例出現(xiàn)全身性反應(yīng)伴轉(zhuǎn)氨酶升高，1例表現(xiàn)為輕度皮疹伴血小板計數(shù)下降，詳見表2、表3。

2.6 ADR發(fā)生后的治療措施及轉(zhuǎn)歸情況

在21例患者中，有3例因ADR較輕微，繼續(xù)使用原劑量甲磺酸奧希替尼[4，21-22]。其中1例為渦狀角膜病變，因為沒有影響視力，所以在給予相關(guān)滴眼液的同時，繼續(xù)使用甲磺酸奧希替尼，3個月后，患者肺部病變好轉(zhuǎn)，雖然仍存在角膜炎，但可以通過滴眼液有效管理，對生活無影響[4]；另外2例分別表現(xiàn)為輕度皮疹伴血小板計數(shù)下降和1級口腔潰瘍，未采取特殊措施，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)[21-22]。有1例患者出現(xiàn)輕微咳嗽和勞累時呼吸短促，完善相關(guān)檢查后確診為間質(zhì)性肺?。↖LD），于是將甲磺酸奧希替尼減少為80 mg，隔日1次，同時給予低流量氧療和糖皮質(zhì)激素治療，1個月后癥狀減輕[5]。其余17例均通過停藥及對癥治療后，ADR癥狀減輕或恢復(fù)正常。在停藥的患者中，有9例在ADR癥狀改善后，重新給予甲磺酸奧希替尼，其中4例給予80 mg/d的劑量[11，13，18]，5例給予40 mg/d[12，15-16，19-20]，治療效果較好，且未再出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；其余8例停藥后未再重新給藥，ADR癥狀均好轉(zhuǎn)，但有2例分別在停藥后20 d[9]和2個月后[17]因腫瘤進展而死亡。

3 討論

3.1 ADR與患者的年齡、性別、國家的關(guān)系

甲磺酸奧希替尼可用于年齡>18周歲的成人患者。從所收集的病例來看，發(fā)生ADR的患者平均年齡為62.8歲，主要集中在50～79歲；女性患者數(shù)多于男性；亞洲患者為16例，多于其他洲人數(shù)。由此推斷，甲磺酸奧希替尼的ADR比較集中分布在中老年亞裔女性患者，筆者分析后認為產(chǎn)生該現(xiàn)象的原因是，攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC在此類人群的發(fā)生率較高[24-26]，使用該藥的機會增加所導(dǎo)致的。此推斷也與很多既往研究統(tǒng)計結(jié)果相一致，如有統(tǒng)計顯示，EGFR在美國的NSCLC腺癌患者中突變率約為15%[27]，而在亞裔人群則為30%～50%[28]。Wu YL等[29]對我國NSCLC人群EGFR突變的Meta分析顯示，我國EGFR總體突變率為30.04%，女性突變率高于男性（42.9% vs. 23.1%）。在甲磺酸奧希替尼的既往臨床研究中，納入患者的年齡跨度為25～89歲，平均年齡在61～64歲，女性患者的構(gòu)成比為61.6%～69.0%[30-32]。

3.2 ADR與用法用量

根據(jù)藥品說明書，甲磺酸奧希替尼應(yīng)口服給藥，推薦劑量為80 mg/d，無需根據(jù)年齡、性別、體質(zhì)量、種族和吸煙情況等進行劑量調(diào)整。對于中、重度肝功能損害或重度腎功能損害的患者，因研究數(shù)據(jù)有限，藥物的有效性和安全性尚不明確，不建議使用。該藥應(yīng)整片用水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。對于無法吞咽整片藥物的患者，可將藥片溶于50 mL不含碳酸鹽的水中，直接攪拌至分散后迅速服用，隨后再加入半杯水沖洗后飲用，以保證杯內(nèi)無殘留。需要經(jīng)胃管喂飼的患者，也應(yīng)采用上述方式進行處理，只是最初溶解藥物時用水15 mL，后續(xù)殘余物沖洗時用水15 mL，然后按胃管的說明進行喂飼，同時用適量水沖洗。所有溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30 min內(nèi)服用，而且不應(yīng)添加其他液體。

在本研究所收集的病例中，僅1例因既往參加臨床試驗分組的原因而繼續(xù)使用160 mg/d，該患者在用藥5個月后發(fā)生渦狀角膜病變[4]；其余病例均采用80 mg/d的常規(guī)劑量。在J?nne PA等研究[30]中，給予患者20～240 mg/d的劑量，在28 d的評估周期內(nèi)未觀察到劑量限制性毒性。但高劑量組患者ADR（主要是腹瀉和皮疹等）的發(fā)生頻率和嚴重程度高于80 mg劑量組。由此推測，ADR的發(fā)生可能與給藥劑量有相關(guān)性，但不表現(xiàn)出劑量限制性毒性。

3.3 ADR發(fā)生時間

在給予甲磺酸奧希替尼3個月內(nèi)ADR的發(fā)生率最高，共16 例，占76.2%，累及器官/系統(tǒng)也較廣泛，目前尚無用藥12個月以上的ADR個例報道，可能與藥物上市時間較短、腫瘤患者的生存期等因素有關(guān)。因此，建議在開始服藥3個月內(nèi)，密切監(jiān)測患者的反應(yīng)，加強用藥監(jiān)護，而長期使用甲磺酸奧希替尼發(fā)生ADR的情況尚需進一步的臨床觀察。

3.4 ADR累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸

3.4.1 呼吸系統(tǒng) 在本研究所收集的病例中，以呼吸系統(tǒng)ADR的發(fā)生率最高（11例次，45.8%），包括日本8例、美國2例和中國1例。呼吸系統(tǒng)ADR主要表現(xiàn)為ILD和ILD樣不良反應(yīng)（如肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎）。在處理措施上，1例未停藥，而是直接將甲磺酸奧希替尼的劑量減少為80 mg，隔日1次給藥，同時給予對癥治療，1個月后癥狀有所好轉(zhuǎn)[5]；其余10例均予以停藥及激素治療，之后患者ADR好轉(zhuǎn)。在予以停藥的患者中，有6例因治療原發(fā)病的需求，在ADR癥狀好轉(zhuǎn)后，重新給予甲磺酸奧希替尼，其中3例給予80 mg/d的常規(guī)劑量[11，18]，另外3例給予40 mg/d的劑量[12，16，20]，治療效果較好，且未再出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。據(jù)文獻報道，甲磺酸奧希替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性的患者時，ILD或ILD樣不良反應(yīng)（如肺炎）的發(fā)生率為3.9%，且表現(xiàn)出種族差異性，其中，日本患者的ILD發(fā)病率為10.4%，亞洲患者為1.8%，非亞洲患者為2.7%[2]。目前對于EGFR-TKIs誘導(dǎo)的ILD尚缺乏治療標準，通常推薦的措施主要包括停藥、吸入氧氣以及給予糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等。大劑量N-乙酰半胱氨酸可減輕大鼠肺纖維化，但在人體中的作用還有待進一步研究[33]。

在ADR病例中，有1例為肺栓塞（PE）病例[11]。結(jié)合患者癥狀和電子計算機斷層掃描（CT）檢查結(jié)果，最初考慮為ILD，但停藥1周后，CT顯示磨玻璃影消失，而呼吸困難癥狀并未緩解，且D-二聚體水平升高，之后才確診為PE，隨即給予阿哌沙班治療，1個月后呼吸困難癥狀完全消失，D-二聚體水平正常，但原發(fā)病加重，因此在服用抗凝藥的同時，繼續(xù)給予甲磺酸奧希替尼80 mg/d，4個月后評估，患者的治療效果較好，且未出現(xiàn)嚴重不良事件。在J?nne PA等的研究[30]中，最常見的3～4級ADR為PE（6/253，2.4%），在Soria JC等[32]和Fujiwara Y等[34]的研究中，均出現(xiàn)1例PE（發(fā)生率分別為1/279和1/18），而其誘發(fā)PE的確切機制尚不清楚。由于PE缺乏特異性體征和癥狀，診斷比較困難，而且可能會危及生命，以上信息提示在應(yīng)用甲磺酸奧希替尼時，應(yīng)密切觀察，盡早識別PE，及時停藥并給予相應(yīng)治療。

3.4.2 消化系統(tǒng) 在本研究中，消化系統(tǒng)ADR有6例（25.0%）。其中，有3例口腔炎、1例腹瀉，反應(yīng)程度較輕，患者可耐受，無須停藥或停藥1周即好轉(zhuǎn)；另外2例表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，在停藥好轉(zhuǎn)后，使用脫敏方法，再次啟動甲磺酸奧希替尼治療，其中1例初始劑量為8 mg/d，通過每周增加8 mg，逐漸增至40 mg/d，但由于治療效果差，因此繼續(xù)增加劑量，至80 mg/d的維持劑量，距報道時已持續(xù)治療5個月，治療效果較好，且沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[13]；另1例初始劑量為0.1 mg/d，每隔1天將之前劑量加倍，逐漸增加至40 mg/d的維持劑量（即第1天給予0.1 mg，第3天0.2 mg，第5天0.5 mg，第7天1 mg，第9天2 mg，第11天5 mg，第13天10 mg，第15天20 mg，第17天以后為40 mg），持續(xù)治療6個月，未出現(xiàn)不良反應(yīng)[19]。甲磺酸奧希替尼主要經(jīng)過肝代謝和清除，因此，肝功能損害的患者服藥后，藥物的暴露量可能會增加，但肝功能檢驗指標和藥物的暴露量之間無明顯關(guān)系[35]?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，輕度肝功能損害的患者應(yīng)慎用甲磺酸奧希替尼，而無需調(diào)整劑量；對于中、重度肝功能損害的患者，因為服藥的安全性和有效性尚不明確，不建議使用。本調(diào)查中納入的2例病例均使用脫敏方法重新給予甲磺酸奧希替尼，對于其誘導(dǎo)的嚴重肝毒性可能是安全有效的。但需注意，使用脫敏方法給予小劑量甲磺酸奧希替尼時，不可壓碎、掰斷或咀嚼藥片，而應(yīng)將藥片置于不含碳酸鹽的水中，直接攪拌至分散后，取相應(yīng)量飲用。

3.4.3 心血管系統(tǒng) 有2例患者出現(xiàn)心血管系統(tǒng)ADR，分別表現(xiàn)為充血性心衰和3級QT間期延長（560 ms），均在停藥5 d后恢復(fù)正常，未再給予甲磺酸奧希替尼治療。藥動學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，QT間期延長的發(fā)生率呈現(xiàn)濃度依賴性增加[35]。由于QT間期延長可導(dǎo)致室性快速性心律失常（如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速）或猝死的風(fēng)險增加，因此，先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用該藥；充血性心力衰竭、電解質(zhì)水平異?；蚵?lián)用能夠延長QT間期的藥物的患者，應(yīng)定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)水平。對于至少兩次單獨的心電圖檢測提示QT間期>500 ms的患者，應(yīng)暫停用藥，直至QT間期<481 ms或恢復(fù)至基線水平，可采用40 mg的劑量重新開始用藥。對于出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常且合并QT間期延長的患者，則需永久停藥[2]。

綜上所述，隨著甲磺酸奧希替尼的廣泛應(yīng)用，其ADR也逐漸顯現(xiàn)，臨床應(yīng)用時需注意監(jiān)測ILD樣癥狀、心衰癥狀、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖、心臟超聲等[17]。Soria JC等研究[32]顯示，對于既往未接受任何抗腫瘤治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性的NSCLC患者，甲磺酸奧希替尼（80 mg/d）的治療效果優(yōu)于標準EGFR-TKI治療方案（吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d），安全性與標準治療方案相當，3級及以上的不良反應(yīng)事件的發(fā)生率更低——甲磺酸奧希替尼組有33.7%的患者發(fā)生3級及以上不良反應(yīng)事件，而標準治療組為44.8%；而且，甲磺酸奧希替尼組因不良反應(yīng)事件而停止治療的比例為13.3%，低于標準治療組的18.1%。目前，臨床接受甲磺酸奧希替尼治療的患者大多已經(jīng)接受了多線治療，繼續(xù)給予甲磺酸奧希替尼是維持患者生存的最可靠方法。從本文收集的病例可以看出，在患者ADR好轉(zhuǎn)、身體可耐受的情況下，多數(shù)患者可以通過減少給藥劑量繼續(xù)治療，在確保其有效血藥濃度的前提下，盡可能減少ADR的發(fā)生。臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)高度重視甲磺酸奧希替尼ADR的監(jiān)測和防治，為患者安全用藥保駕護航。

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（收稿日期：2018-10-09 修回日期：2018-10-31）

（編輯：劉明偉）