基于信息熵賦權(quán)法的正交試驗(yàn)優(yōu)化七味蟾參方提取工藝研究

邢增智 李帥 張愛軍

中圖分類號(hào) R284.2；R932；R944.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）03-0376-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.19

摘 要 目的：優(yōu)化七味蟾參方的水提取工藝。方法：采用紫外法測定壁虎和西洋參中的多糖含量，高效液相色譜（HPLC）法測定喜樹果中喜樹堿、西洋參中人參皂苷Rb1的含量；以上述3種成分的提取率及干膏得率、HPLC指紋圖譜相似度作為評價(jià)指標(biāo)，通過信息熵賦權(quán)法確定各指標(biāo)權(quán)重而計(jì)算綜合評分；以煎煮時(shí)間、加水量、煎煮次數(shù)為因素，設(shè)計(jì)L9（34）正交試驗(yàn)篩選七味蟾參方的最優(yōu)提取工藝并進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。結(jié)果：最優(yōu)提取工藝為藥材加10倍量水，煎煮3次，每次煎煮1.0 h。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果顯示，在3次提取試驗(yàn)中，多糖、喜樹堿、人參皂苷Rb1平均提取率分別為74.306%、13.860%、52.958%，干膏平均得率為16.150%，指紋圖譜相似度平均值為0.991，各指標(biāo)RSD均小于3.0%（n=3）。結(jié)論：優(yōu)化后的提取工藝重復(fù)性好、穩(wěn)定可行，為該處方的后續(xù)開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 七味蟾參方；信息熵賦權(quán)法；正交試驗(yàn)；多糖；喜樹堿；人參皂苷Rb1；指紋圖譜；相似度；提取工藝

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize the water extraction technology of Qiwei chanshen formula. METHODS： The content of polysaccharides from Gekko japonicus and Panax quinquefolium was determined by UV spectrophotometry， the contents of camptothecin from Camptotheca acuminata and ginsenoside Rb1 from P. quinquefolium were determined by HPLC. The extraction rate of above three components， dry extractum yield and HPLC fingerprint similarity were used as evaluation indicators； information entropy theory was used to determine the weight of each indicator so as to calculate comprehensive score. L9（34） orthogonal test was used to screen the optimal extraction technology of Qiwei chanshen formula with decoction time， water volume and decoction times as factors. Validation test was also performed. RESULTS： The optimal extraction technology included 10-fold water， decocting for 3 times， 1.0 h each time. The results of validation test showed that the average extraction rate of polysaccharide， camptothecin and ginsenoside Rb1 were 74.306%， 13.860% and 52.958%， respectively. The average dry extractum yield was 16.150%， the average value of fingerprint similarity was 0.991 （all RSDs<3.0%， n=3）. CONCLUSIONS： The optimized extraction technology is reproducible， stable and feasible， providing reference for the subsequent development and industrial production of the formula.

KEYWORDS Qiwei chanshen formula； Information entropy theory； Orthogonal test； Polysaccharide； Camptothecin； Ginsenoside Rb1； Fingerprint； Similarity； Extraction technology

七味蟾參方為四川省中醫(yī)藥科學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤?？频慕?jīng)驗(yàn)方，是在原有院內(nèi)制劑處方的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化組成，以增強(qiáng)其化瘀止痛效果為目的而擬定的。該方由壁虎、喜樹果、西洋參等藥味組方而成，具有消癥解毒、益氣活血、化瘀止痛的功效，臨床主要協(xié)同治療胃癌及其他消化道腫瘤證屬血瘀者。該方在臨床上用于進(jìn)展期胃癌化療后的協(xié)同治療已經(jīng)過十余年的臨床實(shí)踐，治療效果確切（有關(guān)臨床研究效果的資料正在整理中，將另文發(fā)表）。七味蟾參方通常以水煎湯劑的形式應(yīng)用于臨床，因患者服用前需先進(jìn)行煎煮，故而對患者用藥依從性造成一定的不便。為了提高患者用藥依從性，同時(shí)使藥物便于保存和攜帶，擬將該方全方以臨床應(yīng)用形式即水提取后將其開發(fā)成固體制劑，因此參考文獻(xiàn)[1-2]中正交設(shè)計(jì)方法擬對七味蟾參方水提取過程中加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間等影響因素進(jìn)行考察，從而優(yōu)選出該方的提取工藝。在試驗(yàn)中，選取七味蟾參方中君藥及臣藥的主要藥效成分喜樹堿（喜樹果）、人參皂苷Rb1（西洋參）、多糖（壁虎和西洋參）的提取率以及干膏得率和高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜相似度作為評價(jià)指標(biāo)，基于信息熵賦權(quán)法對各指標(biāo)成分賦權(quán)分析，進(jìn)而得出各正交試驗(yàn)的綜合評分，以期通過正交試驗(yàn)優(yōu)選出七味蟾參方最優(yōu)水提工藝，為該方后續(xù)固體制劑的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

1260 HPLC儀（美國Agilent公司）；UV-2401 PC紫外-可見分光光度計(jì)（日本島津公司）；JY 5002電子天平（上海良平儀器儀表有限公司）；XS 205電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）；RE-52AA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；ST16R高速冷凍離心機(jī)（美國賽默飛公司） ；KQ-300B型超聲儀（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

壁虎（山東產(chǎn)，山東康源堂中藥飲片股份有限公司，批號(hào)：20171101）；喜樹果（四川產(chǎn)，四川利民中藥飲片有限責(zé)任公司，批號(hào)：170301）；西洋參飲片（吉林產(chǎn)，四川利民中藥飲片有限責(zé)任公司，批號(hào)：171001）；喜樹堿（批號(hào)：100532-200401，供含量測定用）、人參皂苷Rb1（批號(hào)：110704-201726，純度：91.1%）、D-無水葡萄糖（批號(hào)：110833-201205，純度：99.5%）對照品均購自中國食品藥品檢定研究院；水為純水，乙腈、甲醇均為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品溶液的制備

稱取七味蟾參方一劑處方量藥材約125 g，按加水煎煮，水浴加熱濃縮，60 ℃減壓干燥得干膏約21 g，置于干燥器中保存?zhèn)溆谩?/p>

2.1.1 多糖含量測定供試品溶液的制備 參考文獻(xiàn)[3-4]方法，精密稱取“2.1”項(xiàng)下的干膏約0.25 g，精密加水50 mL，超聲40 min（功率：300 W，頻率：40 kHz）使溶解，取適量離心（5 000 r/min，5 min）；精密取上清液1 mL，加水定容至10 mL，即得供試品溶液。

2.1.2 喜樹堿、人參皂苷Rb1含量測定供試品溶液的制備 參考文獻(xiàn)[5-6]方法，精密稱取“2.1”項(xiàng)下的干膏約0.8 g，加入50 mL甲醇超聲（功率：300 W，頻率：40 kHz）處理40 min，過濾；濾液減壓濃縮，用甲醇定容至10 mL，用0.45 ?m微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液即得。

2.2 對照品溶液的制備

2.2.1 D-無水葡萄糖對照品溶液制備 精密稱取D-無水葡萄糖對照品11.4 mg，置于100 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成每1 mL含0.114 mg的D-無水葡萄糖對照品溶液。

2.2.2 喜樹堿、人參皂苷Rb1對照品溶液制備 分別精密稱定喜樹堿、人參皂苷Rb1適量，加甲醇溶解，制成濃度分別為1.334、1.056 mg/mL的對照品溶液。

2.3 蒽酮-硫酸溶液的制備

稱取蒽酮0.1 g，加入濃硫酸100 mL，至蒽酮全部溶解，搖勻，即得。

2.4 多糖含量測定

2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 參考文獻(xiàn)[3]中多糖含量測定方法，精密量取“2.2.1”項(xiàng)下D-無水葡萄糖對照品溶液0、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 mL，分別置于20 mL具塞試管中，分別加水至2.0 mL，搖勻，再加入蒽酮-硫酸溶液6 mL，在旋渦混合器上使其充分混合，放冷至室溫。以第一支為空白試劑，在620 nm波長處測其吸光度。以吸光度為縱坐標(biāo)（y）、質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x），進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：y=9.717 1x+0.022 5（r=0.999 7），結(jié)果表明，葡萄糖檢測質(zhì)量濃度線性范圍為5.70～79.80 ?g/mL。

2.4.2 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.2.1”項(xiàng)下所制D-無水葡萄糖對照品溶液適量，按“2.4.1”項(xiàng)下方法測定吸光度，連續(xù)測5次，計(jì)算得吸光度的RSD=0.4%（n=5），表明儀器精密度良好。

2.4.3 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取同一供試品約0.5 g，平行稱定6份，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，并按“2.4.1”項(xiàng)下方法測定吸光度，計(jì)算得其RSD=2.88%（n=6），表明該方法重復(fù)性良好。

2.4.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密稱取同一供試品約0.5 g，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別于0、1、2、3、4、5、6、7 h，按“2.4.1”項(xiàng)下方法測定吸光度，計(jì)算得含量的RSD=1.93%（n=8），表明供試品溶液在7 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4.5 加樣回收率試驗(yàn) 精密量取已知多糖含量的供試品溶液6份，精密加入對照品溶液適量，并按“2.4.1”項(xiàng)下方法測定吸光度，得平均回收率為99.87%，RSD=2.49%（n=6），表明該方法準(zhǔn)確度較好。

2.5 喜樹堿、人參皂苷Rb1含量測定

2.5.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性考察 參考文獻(xiàn)[5-7]中相關(guān)色譜條件。喜樹堿：色譜柱為Phenomenex C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動(dòng)相為水-甲醇，梯度洗脫（0～25 min，30%→40%甲醇；25～40 min，40%→50%甲醇；40～60 min，50%→70%甲醇；后運(yùn)行5 min）；檢測波長為254 nm；進(jìn)樣量為10 ?L；流速為1.0 mL/min；柱溫為30 ℃。人參皂苷Rb1：色譜柱為Phenomenex C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動(dòng)相為乙腈-0.1%磷酸水，梯度洗脫（0～25 min，19%→20%乙腈；25～60 min，20%→40%乙腈；60～70 min，40%→100%乙腈；后運(yùn)行10 min）；檢測波長為203 nm；進(jìn)樣量為10 ?L；流速為1.0 mL/min；柱溫為40 ℃。

取“2.1.2”和“2.2.2”項(xiàng)下對照品溶液和供試品溶液進(jìn)樣，結(jié)果人參皂苷Rb1及喜樹堿峰與相鄰峰分離良好，二主峰的理論板數(shù)均大于5 000，色譜見圖1、圖2。

2.5.2 線性關(guān)系考察 精密吸取“2.2.2”項(xiàng)下2種對照品溶液適量，將其稀釋為一系列質(zhì)量濃度的對照品溶液，其中喜樹堿質(zhì)量濃度分別為0.003、0.013、0.067、0.133、0.267 mg/mL，人參皂苷Rb1質(zhì)量濃度分別為0.002、0.011、0.053、0.106、0.211 mg/mL。分別按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、相應(yīng)色譜峰面積為縱坐標(biāo)（y）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。得喜樹堿、人參皂苷Rb1的回歸方程分別為y= 50 949x-114.04（r=0.999 8）、y=31 980x-50.196（r=0.999 9），檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為0.003～0.267、0.002～0.211 mg/mL。定量限分別為0.003、0.002 mg/mL。

2.5.3 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.2.2”項(xiàng)下2種對照品溶液，按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，以對照品峰面積進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果喜樹堿、人參皂苷Rb1峰面積的RSD值分別為0.12%、0.18%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.5.4 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取同一供試品約0.5 g，平行稱定6份，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，計(jì)算喜樹堿、人參皂苷Rb1的峰面積，結(jié)果其RSD分別為0.74%、1.32%（n=6），表明該方法重復(fù)性良好。

2.5.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密稱取同一供試品約0.5 g，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，分別于制備后0、2、4、6、8、12 h按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，計(jì)算喜樹堿、人參皂苷Rb1的峰面積，結(jié)果含量的RSD分別為1.57%、1.93%（n=6），表明供試品溶液在放置12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.6 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含量的供試品溶液6份，分別精密加入“2.2.2”項(xiàng)下2種對照品溶液適量，按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，計(jì)算得喜樹堿、人參皂苷Rb1的平均加樣回收率分別為99.75%、98.41%，RSD分別為1.28%、1.63%（n=6），表明該方法準(zhǔn)確度良好。

2.6 干膏得率測定

精密稱定提取后的干膏質(zhì)量，計(jì)算提取物的干膏得率，干膏得率=干膏質(zhì)量/藥材質(zhì)量×100%。

2.7 HPLC指紋圖譜的建立及相似度評價(jià)

分別取正交試驗(yàn)中9份樣品的供試品溶液，按如下條件進(jìn)樣：色譜柱為Welchrom C18（250 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動(dòng)相為乙腈-0.05%磷酸二氫鉀溶液（磷酸調(diào)節(jié)pH至3.20），梯度洗脫（0～10 min，5%→15%乙腈；10～20 min，15%→40%乙腈；20～40 min，40%→70%乙腈；后運(yùn)行5 min）；流速為1.0 mL/min；檢測波長為254 nm；柱溫為30 ℃；進(jìn)樣量為20 ?L。記錄色譜圖，將色譜圖導(dǎo)入藥典委員會(huì)推薦的《中藥色譜指紋圖譜相似度評價(jià)系統(tǒng)》（2004A版）進(jìn)行HPLC色譜圖疊加分析[8-10]，對9個(gè)供試品圖譜進(jìn)行相似度評價(jià)。

2.8 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.8.1 因素與水平 在參考相關(guān)文獻(xiàn)[8-12]和預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，擬采用正交試驗(yàn)對加水量（A）、煎煮時(shí)間（B）、煎煮次數(shù)（C）3個(gè)因素進(jìn)行考察，設(shè)計(jì)L9（34）正交表進(jìn)行試驗(yàn)優(yōu)化七味蟾參方水提工藝，各因素與水平見表1。

2.8.2 正交試驗(yàn)結(jié)果 按照表1中試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案進(jìn)行正交試驗(yàn)，按“2.4～2.5”項(xiàng)下各含量測定方法進(jìn)行含量測定，得到多糖、人參皂苷Rb1、喜樹堿等指標(biāo)成分含量，并計(jì)算出這些指標(biāo)成分的提取率[提取率（%）=浸膏中指標(biāo)成分的質(zhì)量/相應(yīng)指標(biāo)成分在藥材中的質(zhì)量×100%]；另計(jì)算各樣品的干膏得率、HPLC指紋圖譜相似度（K）；采用信息熵賦權(quán)法得出各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，再計(jì)算綜合評分（M）。

在參考文獻(xiàn)[8，11-12]的基礎(chǔ)上，建立原始評價(jià)指標(biāo)的指標(biāo)矩陣，再將原始矩陣轉(zhuǎn)換為概率矩陣，隨后計(jì)算出各項(xiàng)指標(biāo)的信息熵（Hi），得到評價(jià)指標(biāo)的Hi=[0.967 0 0.987 7 0.842 5 0.986 3 0.999 9]，再計(jì)算第i項(xiàng)指標(biāo)的系數(shù)Wi=[0.152 4 0.056 8 0.727 1 0.063 3 0.000 5]，即多糖、Rb1、喜樹堿的提取率以及干膏得率、K的權(quán)重系數(shù)依次為0.152 4、0.056 8、0.727 1、0.063 3、0.000 5。將概率矩陣的全部數(shù)據(jù)加權(quán)處理，得到綜合評價(jià)指標(biāo)（即綜合評分M），M=（xi多糖/xmax多糖×0.152 4+xiRb1/xmaxRb1×0.056 8+ xi喜樹堿/xmax喜樹堿×0.727 1+xi干膏得率/xmax干膏得率×0.063 3+xi相似度/ xmax相似度×0.000 5）×100。

9個(gè)樣品（S1～S9）的HPLC指紋圖譜見圖3；極差分析與綜合評分結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

由方差分析結(jié)果可知，A、B、C 3個(gè)因素對綜合評分影響的主次順序?yàn)镃>B>A，即煎煮次數(shù)>煎煮時(shí)間>加水量。其中因素C具有顯著性差異，因素A、B各水平間無顯著性差異，D為空白項(xiàng)，亦無顯著性差異。從生產(chǎn)實(shí)際與節(jié)約成本角度出發(fā)，結(jié)合正交試驗(yàn)極差分析結(jié)果，確定最優(yōu)工藝為A2B2C3，即最優(yōu)提取方案為藥材加10倍量水，每次煎煮1.0 h，共煎煮3次。

2.9 驗(yàn)證試驗(yàn)

稱取10劑處方藥材量的藥材3份（每份約1 250 g），按照最優(yōu)提取工藝A2B2C3進(jìn)行提取。結(jié)果，多糖、喜樹堿、人參皂苷Rb1平均提取率分別為74.306%、13.860%、52.958%，干膏平均得率16.150%；K平均值為0.991；3次提取各指標(biāo)的RSD均小于3.0%，表明經(jīng)優(yōu)化的處方提取工藝重復(fù)性好、穩(wěn)定可行。詳見表4。

3 討論

壁虎為壁虎科無蹼壁虎或多疣壁虎及其他幾種壁虎的干燥全體，又叫天龍、守宮等。其味咸寒，具有祛風(fēng)定驚、軟堅(jiān)散結(jié)、解毒的功效[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明，守宮多糖是壁虎抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)的重要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[13-14]。喜樹果系藍(lán)果樹科喜樹屬植物喜樹的干燥成熟果實(shí)，具有清熱解毒、散結(jié)消癥之功效，常用于治療食道癌、胃癌、腸癌、肝癌等，喜樹堿是喜樹果發(fā)揮抗腫瘤作用的主要活性成分[15]。處方中西洋參所含人參皂苷Rb1、西洋參多糖亦作為本處方發(fā)揮抗腫瘤作用的物質(zhì)[16-17]。七味蟾參方中壁虎為君藥，喜樹果為臣藥。基于中醫(yī)藥理論以及相關(guān)藥效學(xué)的研究，本研究最終確定上述幾種物質(zhì)作為提取工藝含量測定的指標(biāo)成分。但是，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，僅憑幾個(gè)含量測定指標(biāo)成分作為工藝篩選的指標(biāo)存在較大局限性。指紋圖譜法是一種整體的、可量化的藥物分析手段，近些年已廣泛應(yīng)用于中藥特別是中藥復(fù)方的成分分析和質(zhì)量控制中，因其具有“整體性”的分析優(yōu)勢，能夠較為直觀、全面地反映不同提取工藝條件對中藥復(fù)方中藥效物質(zhì)及其含量變化的影響；此外，干膏得率也常常作為中藥復(fù)方提取工藝的評價(jià)指標(biāo)[18-19]。因此本研究將各樣品的HPLC指紋圖譜相似度及干膏得率也納入綜合評價(jià)指標(biāo)中。

采用信息熵理論具有處理復(fù)雜多量數(shù)據(jù)的分析優(yōu)勢，將中藥復(fù)方不同提取工藝的多種指標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果用信息熵賦權(quán)法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理并計(jì)算出各指標(biāo)的權(quán)重，然后再將賦權(quán)后的多項(xiàng)評價(jià)指標(biāo)綜合成為單一度量的指標(biāo)即所謂的綜合評分，從而可以較為客觀地優(yōu)化出中藥復(fù)方的提取工藝[20-21]。因而本研究將信息熵理論應(yīng)用于正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理過程，這樣在試驗(yàn)過程中指標(biāo)成分的權(quán)重系數(shù)完全來自于信息熵理論對試驗(yàn)數(shù)據(jù)本身的分析，這使得試驗(yàn)數(shù)據(jù)的綜合評價(jià)結(jié)果更加客觀、可靠，同時(shí)也提升了試驗(yàn)研究的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

本研究最后對優(yōu)化出的提取工藝進(jìn)行了3次驗(yàn)證試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，正交試驗(yàn)所優(yōu)化出的七味蟾參方提取工藝重復(fù)性好、穩(wěn)定可行，從而為該方進(jìn)一步開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供了較為可靠的數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2018-09-25 修回日期：2018-10-15）

（編輯：劉 萍）