早產(chǎn)兒出生后2周維生素D水平與支氣管肺發(fā)育不良的關(guān)系研究

朱艷可 張希希 翁曉蔡 王楸 孫媛媛

隨著醫(yī)療水平的提高，如今早產(chǎn)兒存活率明顯升高。支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)合并癥，該病例逐年增多，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的存活率及生存質(zhì)量。BDP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早產(chǎn)所致的肺發(fā)育不成熟是根本原因，加上感染、高氧肺損傷、氣壓傷、容量傷等，最終發(fā)生BPD[1]。維生素D是一種類固醇激素，既有利于維持體內(nèi)鈣的代謝平衡及骨骼形成，還能與維生素D受體結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控與炎癥、免疫等相關(guān)的基因表達(dá)，從而影響慢性肺部疾病的易感性[2]。另有研究表明，維生素D參與胎兒肺發(fā)育、肺功能成熟，若缺乏可導(dǎo)致肺功能及結(jié)構(gòu)的改變[3]。但是，目前關(guān)于早產(chǎn)兒維生素D水平與BPD的關(guān)系尚未明確。因此，本研究對(duì)早產(chǎn)兒出生后2周維生素D水平與BPD的關(guān)系作一探討，為尋找BPD的新防治策略提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2018年4月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的253例早產(chǎn)兒（胎齡＜32周）為研究對(duì)象，胎齡 25 周+3～31 周+6，平均（30.0±1.5）周；出生體重 630～2 160（1 420.7±308.5）g；BPD 患兒 114 例，發(fā)病率45.1%。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生后2周（補(bǔ)充維生素D之前）進(jìn)行維生素D水平檢測；（2）住院時(shí)間≥28d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）外院分娩轉(zhuǎn)入；（2）患有嚴(yán)重先天畸形，如復(fù)雜先天性心臟病、消化系統(tǒng)先天性畸形、呼吸系統(tǒng)先天性畸形等；（3）染色體畸形；（4）患有先天性代謝性疾?。唬?）資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體重、出生季節(jié)（春季：3至5月，夏季：6至8月，秋季：9至11月，冬季：12月至次年2月）、1min Apgar評(píng)分、5min Apgar評(píng)分、肺表面活性物質(zhì)（PS）使用、無創(chuàng)輔助通氣、氣管插管機(jī)械通氣、停氧日齡，新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、先天性肺炎、BPD罹患情況，出生后2周維生素D水平；以及母親年齡、受孕方式、胎數(shù)、保胎病史、妊娠期合并癥（妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等）、胎膜早破、產(chǎn)前激素使用、分娩方式等情況。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）RDS、先天性肺炎、BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)（第4版）》，其中BPD是指新生兒任何氧依賴（＞21%）超過28d[4]。（2）維生素D缺乏：電化學(xué)發(fā)光法檢測早產(chǎn)兒靜脈血維生素D水平≤50nmol/L[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料經(jīng)過Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布用M（P25，P7）5表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。BPD影響因素分析采用二元logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出生后2周維生素D水平 253例早產(chǎn)兒出生后2周維生素 D 水平為 8.87～98.98（44.4±15.0）nmol/L；維生素D缺乏161例（63.6%），維生素D正常92例。

2.2 維生素D缺乏組與正常組臨床資料比較 維生素D缺乏組與正常組母親年齡、受孕方式、胎數(shù)、妊娠期合并癥（妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等）、胎膜早破、產(chǎn)前激素使用、分娩方式以及早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體重、1min Apgar評(píng)分、5min Apgar評(píng)分、RDS、PS 使用、先天性肺炎等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但兩組在母親保胎、早產(chǎn)兒出生季節(jié)方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中缺乏組母親保胎比例、早產(chǎn)兒冬季出生比例均高于正常組，見表1～2。

表1 維生素D缺乏組與正常組母親臨床資料比較

表2 維生素D缺乏組與正常組早產(chǎn)兒臨床資料比較

2.3 維生素D缺乏組與正常組呼吸支持、吸氧時(shí)間及BPD發(fā)生率比較 維生素D缺乏組與正常組呼吸支持、吸氧時(shí)間及BPD發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 維生素D缺乏組與正常組呼吸支持、吸氧時(shí)間及BPD發(fā)生率比較

2.4 BPD影響因素的logistic回歸分析 以BPD是否發(fā)生為因變量，以母親年齡、受孕方式（人工授精=1，自然受孕=0）、妊娠期高血壓（有=1，無=0）、妊娠期糖尿?。ㄓ?1，無=0）、保胎（有=1，無=0）、胎膜早破（有=1，無=0）、產(chǎn)期激素（有=1，無=0）、分娩方式（剖宮產(chǎn)=1，自然分娩=0）、出生季節(jié)（冬季出生=1，非冬季出生=0）、胎齡、出生體重、性別（男=1，女=0）、RDS（有=1，無=0）、先天性肺炎（有=1，無=0）、維生素D水平等15個(gè)因素為自變量，采用逐步法進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示母親妊娠期糖尿病以及早產(chǎn)兒胎齡、出生體重、RDS、先天性肺炎是BPD的獨(dú)立影響因素（均P＞0.05）；母親年齡、受孕方式、妊娠期高血壓、保胎、胎膜早破、產(chǎn)前激素使用、分娩方式以及早產(chǎn)兒性別、出生季節(jié)、出生后2周維生素D水平對(duì)BPD均無影響（均P＞0.05），見表4。

表4 BPD影響因素的logistic回歸分析

3 討論

人體維生素D的主要來源是由陽光照射皮膚合成，天然食物維生素D的含量極少。胎兒及新生兒缺乏自身合成25（OH）D的能力，其水平主要取決于母親25（OH）D水平并靠胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)供給[6]。由于25（OH）D的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生在孕晚期，早產(chǎn)兒維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7]。由于研究對(duì)象的胎齡、地區(qū)、種族、檢測時(shí)機(jī)以及維生素D缺乏的定義不同，早產(chǎn)兒維生素D缺乏的發(fā)生率也不盡相同。本研究顯示，本地區(qū)胎齡＜32周的早產(chǎn)兒出生后2周（補(bǔ)充維生素D之前檢測）維生素D缺乏發(fā)生率為63.6%。美國一項(xiàng)120例≤32周的早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D缺乏發(fā)生率為64%[8]，我國南京地區(qū)260例＜34周的早產(chǎn)兒出生時(shí)維生素D缺乏發(fā)生率為76.5%[9]，印度相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道維生素D缺乏發(fā)生率高達(dá)83%[10]。這說明早產(chǎn)兒維生素D缺乏是普遍存在的問題。環(huán)境因素、戶外活動(dòng)時(shí)間、個(gè)體因素等均會(huì)影響機(jī)體皮膚合成維生素D，限制陽光照射會(huì)增加維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，維生素D缺乏組早產(chǎn)兒冬季出生比例、母親保胎比例均高于正常組，考慮與本地區(qū)冬季日照時(shí)間短、霧霾相對(duì)嚴(yán)重、氣溫低、孕婦戶外活動(dòng)少、皮膚暴露面積少等導(dǎo)致母親維生素D合成減少有關(guān)，這與溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院前期研究結(jié)果一致[12]。這提示對(duì)冬季分娩或有保胎病史的孕產(chǎn)婦要加強(qiáng)維生素D的補(bǔ)充，對(duì)于冬季出生或母親有保胎史的早產(chǎn)兒更需要檢測并補(bǔ)充維生素D。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒出生季節(jié)、母親保胎史與早產(chǎn)兒維生素D缺乏有關(guān)，但不是BPD的影響因素，這保證了兩組資料BPD發(fā)生率的可比性。

維生素D在人類或動(dòng)物肺臟的發(fā)育與成熟過程中起重要作用。目前報(bào)道顯示，有3 000多個(gè)基因含有維生素D反應(yīng)元件，其中多數(shù)參與肺發(fā)育[13]。具有生物活性的1，25-二羥維生素D3與維生素D反應(yīng)原件結(jié)合來調(diào)節(jié)維生素D靶基因的表達(dá)。在肺發(fā)育過程中，腺體期和囊泡期分別是近端氣道和遠(yuǎn)端氣道發(fā)育的關(guān)鍵期。研究顯示，維生素D信號(hào)通路基因的表達(dá)在此期間上調(diào)[14]。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面含有維生素D的特異性結(jié)合位點(diǎn)，1，25-二羥維生素D3可通過與此結(jié)合，從而促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成[3]；Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的分化和增殖，從而抑制肺泡成纖維細(xì)胞的凋亡[15]。此外，維生素D能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生的炎癥反應(yīng)[16]；還能通過下調(diào)Toll樣受體4的活化來緩解高氧引起的肺泡上皮細(xì)胞凋亡，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生[17]。母親孕期以及新生兒早期維生素D缺乏，可增加兒童時(shí)期喘息性疾病、反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生以及肺功能的下降[18-20]。

但是目前國內(nèi)外對(duì)維生素D與BPD的關(guān)系研究較少，且結(jié)論不一。Mao等[21]對(duì)39例28～31周合并RDS的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BPD組出生后24h內(nèi)維生素D水平明顯低于非BPD組，認(rèn)為早產(chǎn)兒出生后24h內(nèi)的維生素D水平是BPD的危險(xiǎn)因素。Cetinkaya等[22]將100例＜32周的早產(chǎn)兒分成BPD組和非BPD組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是母親維生素D水平還是早產(chǎn)兒維生素D水平，BPD組均明顯低于非BPD組，認(rèn)為母親和早產(chǎn)兒低維生素D水平與BPD的發(fā)生有關(guān)。余仁強(qiáng)等[9]將260例＜34周的早產(chǎn)兒分成BPD組和對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BPD組出生時(shí)維生素D水平明顯低于對(duì)照組，且與BPD發(fā)生率有關(guān)。Onwuneme等[23]根據(jù)出生后24h內(nèi)維生素D水平，將94例＜32周的早產(chǎn)兒分為＜30nmol/L組與≥30nmol/L組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＜30nmol/L組機(jī)械通氣比例明顯高于≥30nmol/L組，但兩組BPD（定義：出生后36周仍需吸氧）發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fort等[24]將100例23～27周早產(chǎn)兒隨機(jī)分成3組，除每日腸內(nèi)外營養(yǎng)予200U維生素D外，分別補(bǔ)充安慰劑及200、800U維生素D，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組患兒出生后28d維生素D水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BPD發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bozkurt等[25]將121例24～32周早產(chǎn)兒隨機(jī)分成3組，每日分別補(bǔ)充400、800、1 000U維生素D，結(jié)果顯示糾正胎齡36周時(shí)3組患兒維生素D水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BPD發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究定義BPD為出生后28d仍有氧依賴，早產(chǎn)兒出生后2周維生素D缺乏組與正常組的無創(chuàng)輔助通氣率、氣管插管機(jī)械通氣率、停氧日齡及BPD發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且logistic回歸分析亦提示早產(chǎn)兒出生后2周維生素D水平不是BPD的影響因素。不同臨床研究的結(jié)論不一，筆者考慮與研究對(duì)象、樣本量、研究方案不同有關(guān)。此外，BPD的影響因素很多，且存在一定的易感性和遺傳傾向，維生素D在BPD發(fā)生中的作用也可能被占主導(dǎo)地位的因素所掩蓋。

綜上所述，早產(chǎn)兒出生后2周維生素D水平與BPD的發(fā)生無關(guān)。