乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌臨床病理特征比較

蔡李芬 朱曉萍

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害其身心健康及生命安全。乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）被認(rèn)為是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）的癌前病變，若DCIS不治療，最終可能發(fā)展為IDC[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)與診斷DCIS具有重要的臨床意義。本文比較了DCIS與IDC患者的臨床病理特征，以期為早期發(fā)現(xiàn)與診斷提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2009年1月至2018年12月在本院經(jīng)手術(shù)病理檢查證實(shí)為DCIS和IDC患者的臨床資料，共1 189例女性患者。其中DCIS 184例，IDC 1 005例；兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。所有患者接受手術(shù)治療，排除既往有惡性腫瘤病史、接受過新輔助治療的患者。

表1 DCIS與IDC患者一般資料比較[例（%）]

1.2 方法 通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)和上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫（SJTU-BCDB）獲取患者的臨床病理資料，包括年齡、BMI、文化程度、婚姻狀況、月經(jīng)狀態(tài)、生育史、乳腺癌家族史、臨床首發(fā)癥狀、彩超及鉬靶檢查結(jié)果、乳房及淋巴結(jié)手術(shù)方式、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、皮膚累及、雌激素受體（ER）表達(dá)、孕激素受體（PR）表達(dá)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)、細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）等。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) （1）彩超及鉬靶檢查結(jié)果按乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行分級(jí)。（2）ER、PR的判定：≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色為ER、PR表達(dá)陽性[3]。（3）HER-2的評(píng)定：按照HER-2免疫組織化學(xué)判斷新標(biāo)準(zhǔn)確定是否擴(kuò)增，當(dāng) CerbB-2（0）或（+）時(shí)，為HER-2 表達(dá)陰性；當(dāng) CerbB-2（+++）時(shí)，為 HER-2 表達(dá)陽性；若CerbB-2為（++）時(shí)，送上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步行熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)以判定是否基因擴(kuò)增，部分患者未進(jìn)一步作FISH檢測(cè)為HER-2表達(dá)不確定[4]。（4）細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）的評(píng)定[5]：＜14%為低表達(dá)，≥14%為高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；多個(gè)率間的兩兩比較采用χ2分割法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床首發(fā)癥狀比較 與IDC組比較，DCIS組患者有臨床首發(fā)癥狀的比例明顯較低，其中臨床可觸及乳腺腫塊的比例較低，乳頭溢液的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床首發(fā)癥狀比較[例（%）]

2.2 兩組患者輔助檢查結(jié)果比較 兩組患者彩超及鉬靶BI-RADS分級(jí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。DCIS組鉬靶發(fā)現(xiàn)惡性鈣化的比例高于IDC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者輔助檢查結(jié)果比較[例（%）]

2.3 兩組患者手術(shù)方式比較 兩組患者乳房手術(shù)方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；淋巴結(jié)手術(shù)方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DICS組行前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）及未處理的比例較高，低位淋巴結(jié)清掃或腋窩淋巴結(jié)清掃的比例較低，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)方式比較[例（%）]

2.4 兩組患者病理特征比較 兩組患者腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、ER表達(dá)、PR表達(dá)、HER-2表達(dá)、Ki-67比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；腫瘤皮膚累及情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 5。

表5 兩組患者病理特征比較[例（%）]

3 討論

DCIS具有未發(fā)生浸潤(rùn)、預(yù)后良好等特點(diǎn)[6]，其10年乳腺癌特異性生存率為97%～98%[7]。DCIS是侵襲性乳腺癌的非特異性前驅(qū)體，其自然病史和生物潛能均可能發(fā)展為侵襲性疾病[8]。因此，早期發(fā)現(xiàn)與診斷DCIS具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCIS患者有臨床首發(fā)癥狀的比例明顯低于IDC患者?？梢姡ㄟ^臨床?？撇轶w結(jié)合彩超、鉬靶等輔助檢查手段，能提高DCIS的檢出率。本研究還發(fā)現(xiàn)，DCIS組臨床可觸及乳腺腫塊的比例較IDC組低，發(fā)生乳頭溢液的比例較高。因此，臨床上要重視患者乳頭溢液情況，及時(shí)排除DCIS的可能。DCIS組患者彩超BI-RADS分級(jí)3級(jí)的比較IDC組例高，鉬靶發(fā)現(xiàn)惡性鈣化的比例較高。筆者認(rèn)為臨床醫(yī)師對(duì)彩超檢查BI-RADS 3級(jí)的患者應(yīng)提高重視，同時(shí)肯定了鉬靶檢查在早期發(fā)現(xiàn)伴有惡性鈣化的DCIS中的作用。

DCIS手術(shù)治療選擇包括乳房保留、乳房切除或可能保留乳頭的乳房切除，并在乳房切除的情況下對(duì)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估[9]。本研究中DCIS患者SLBN的比例較高，可能與高比例的乳房單純切除術(shù)有關(guān)。25.5%的DCIS患者因不可行SLNB或SLNB失敗，故采用低位淋巴結(jié)清掃或腋窩淋巴結(jié)清掃。DCIS屬于原位癌，理論上一般不發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)DCIS組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管侵犯率均低于IDC組，這與DCIS的生物學(xué)行為一致。DCIS為乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的惡性增生，且局限于導(dǎo)管內(nèi)的基底膜內(nèi)，不侵犯間質(zhì)[10]。本研究所有DCIS患者腋窩淋巴結(jié)均未轉(zhuǎn)移，提示術(shù)前應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估，避免不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃，以減少手術(shù)創(chuàng)傷及因腋窩淋巴結(jié)清掃所引起的各種并發(fā)癥。DCIS組患者腫瘤直徑＞5cm的比例高于IDC組，可能是部分DCIS患者首先表現(xiàn)為彌漫性散在鈣化，?？撇轶w陰性，早期未發(fā)現(xiàn)所致。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者腫瘤直徑＜2cm、2～5cm比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這表明單憑乳腺腫物大小很難區(qū)分單純DCIS或IDC。

ER、PR是判斷乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)，ER、PR陽性提示乳腺癌惡性程度低，對(duì)內(nèi)分泌治療更敏感，預(yù)后較好。一項(xiàng)基于韓國全國乳腺癌登記數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，他莫西芬治療可提高導(dǎo)管原位癌luminal A亞型的總體生存率，同時(shí)建議DCIS可考慮常規(guī)的ER、PR和HER-2檢測(cè)；對(duì)于luminal A亞型的DCIS患者，可采用積極的他莫西芬治療[11]。本研究結(jié)果顯示，DCIS組患者ER、PR陽性率明顯低于IDC組，這與黎鵬飛等[12]報(bào)道結(jié)果一致。原因可能是在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，ER基因去甲基化及ER基因轉(zhuǎn)錄因子的激活導(dǎo)致ER表達(dá)增強(qiáng)。HER-2是與乳癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的基因。有研究發(fā)現(xiàn)HER-2狀態(tài)可能是DCIS患者手術(shù)切除時(shí)無殘留疾病的獨(dú)立決定因素[13]。HER-2過表達(dá)可作為DCIS患者風(fēng)險(xiǎn)分層的生物標(biāo)志物，有助于指導(dǎo)未來的治療策略[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCIS組患者HER-2陽性率高于IDC組。原因可能是HER-2基因在由DCIS發(fā)展為IDC的過程中發(fā)生頻繁缺失，或直接免疫反應(yīng)作用導(dǎo)致表達(dá)缺失；另一種假設(shè)是IDC并非是由不典型增生過渡到DCIS，進(jìn)而發(fā)展為IDC，而是經(jīng)其他通道由不典型增生發(fā)展而來的[12]。然而，本研究中DCIS組有21.2%、IDC組有19.0%的HER-2不確定患者，可能導(dǎo)致HER-2陽性率比較結(jié)果不準(zhǔn)確。如此高比例的HER-2不確定其原因?yàn)镃erbB-2（++）時(shí)，需送上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步行FISH檢測(cè)，以判定是否基因擴(kuò)增。大部分DCIS患者即使HER-2陽性也不需要靶向治療，故未行FISH檢測(cè)；部分IDC患者因經(jīng)濟(jì)條件等原因拒絕靶向治療（特別是靶向藥物進(jìn)醫(yī)保前），故亦未進(jìn)一步行FISH檢測(cè)。這也是本研究存在的局限和不足之處，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

Ki-67是反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的一種蛋白質(zhì)，與乳腺癌浸潤(rùn)、增殖過程密切相關(guān)。Ki-67表達(dá)可作為DCIS復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，Ki-67越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高[15]。本研究結(jié)果顯示，DCIS組患者Ki-67低表達(dá)比例高于IDC組，說明DCIS惡性程度低。

綜上所述，DCIS患者有臨床首發(fā)癥狀的比例低于IDC患者，兩者免疫組化指標(biāo)也有差異；因此，?？撇轶w結(jié)合彩超、鉬靶等輔助檢查手段，免疫組化指標(biāo)檢測(cè)均有助于早期發(fā)現(xiàn)與診斷DCIS。臨床醫(yī)生要重視乳頭溢液、彩超檢查BI-RADS 3級(jí)的患者；對(duì)于伴惡性鈣化的DCIS患者，鉬靶檢查具有重要意義；對(duì)于單純DCIS患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，術(shù)前要準(zhǔn)確評(píng)估，以避免不必要的淋巴結(jié)清掃。