補腎逐瘀化痰湯治療濕瘀痹阻型強(qiáng)直性脊柱炎的效果及作用機(jī)制*

霍 光

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是脊柱關(guān)節(jié)病的一種類型，起病隱匿且呈慢性進(jìn)行性，一旦病情進(jìn)展至脊柱強(qiáng)直、疼痛，多不可逆轉(zhuǎn)，極大程度降低生活質(zhì)量。臨床對于本病多采用保守治療，藥物治療是保守治療中常用的方法之一。非甾體抗炎藥能暫時改善癥狀、體征等，并不能延緩病情發(fā)展，且長期服用有明顯的胃腸道不良作用，限制了臨床應(yīng)用[1]。AS是骨科疾病，也是中醫(yī)的優(yōu)勢病種，近現(xiàn)代中醫(yī)治療的經(jīng)驗總結(jié)及臨床實踐證明了其治療優(yōu)勢。中醫(yī)治療講究辨證與辨病、分型與分期相結(jié)合，以補腎、逐瘀、化痰為主，在緩解AS患者臨床癥狀、控制病情等方面有一定的療效，但作用機(jī)制尚未完全清楚[2]。有學(xué)者認(rèn)為中藥治療AS可能與抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制、骨代謝等作用相關(guān)。隨著醫(yī)學(xué)和科研水平的進(jìn)步，學(xué)者在AS病因病機(jī)的探討和中藥藥理的研究上已取得了長足的進(jìn)步[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，炎癥因子和骨代謝因素貫穿AS的病程發(fā)展始終[4]。為進(jìn)一步驗證，筆者選用補腎逐瘀化痰湯為治療方案，探討其對濕瘀痹阻型AS患者的治療效果及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料在醫(yī)學(xué)倫理委員會監(jiān)督下，臨床觀察時間為2014年2月—2016年11月，選取我院診斷及治療的濕瘀痹阻型AS患者78例，其中男性49例，女性29例；年齡23～61歲；病程1～13年。按就診順序隨機(jī)分為2組，每組39例，2組基本資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，可進(jìn)行相互間比較，見表1。

表1 2組患者基本資料比較 (例，

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1)參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，腰痛、僵直時間≥3個月。2)自愿參與原則，患者或家屬對研究知情，并簽訂用藥同意書。3)無肝、腎異常，遵醫(yī)囑正常治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1)存在肝、腎功能不全，或血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)缺陷。2)脊柱炎病情較為嚴(yán)重，脊柱嚴(yán)重變形。3)處于妊娠期或哺乳期，精神、神志疾病患者。4)1個月前曾服用過抗風(fēng)濕類、糖皮質(zhì)激素類藥物。5)過敏體質(zhì)，對研究藥物存在禁忌。6)研究期間中斷治療或失訪病例。

1.3 治療方法以《強(qiáng)直性脊柱炎的診斷與治療骨科專家共識》[5]為治療依據(jù)，非藥物治療：1)維持正常姿勢，行走、坐位和站立時挺胸收腹，睡覺時睡硬木板床，取仰臥位或俯臥位，早、晚各俯臥30 min。2)避免負(fù)重，在寒冷、潮濕季節(jié)中，更應(yīng)防范癥狀復(fù)發(fā)。3)戒煙酒，按時作息，規(guī)律的體育鍛煉，每周5次，每次30 min。對照組采用西醫(yī)治療，甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5 mg×100片)口服，10 mg/次，1次/周。柳氮磺吡啶腸溶片(上海中西三維藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g×12片×5板/盒)口服，1.0 g/次，2次/d，可采用鎮(zhèn)痛治療。觀察組采用補腎逐瘀化痰湯治療，方藥組成：黃芪30 g，黨參30 g，茯苓20 g，炒薏苡仁20 g，法半夏15 g，陳皮10 g，杜仲25 g，菟絲子30 g，獨活20 g，川芎20 g，牛膝15 g，骨碎補10 g，土鱉蟲15 g，炙甘草10 g。隨證加減，煎煮前浸泡2 h以上，加1000 ml水煎取400 ml，分早晚2次分服，1劑/d。2組持續(xù)治療2月為一個療程。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)治療期間記錄所有患者臨床癥狀及體征改善狀況，參照視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)來反映患者感受疼痛的程度，在一條10 cm的線段上，起始為0，表示無痛；終點為10，表示劇痛，中間不同位置表示疼痛的不同程度。分為顯效、有效、無效3個等級，顯效：晨僵、腰骶部及關(guān)節(jié)疼痛基本消失，或不影響正常生活，VAS評分降低≥70%；有效：晨僵、腰骶部及關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)，對正常生活輕微影響，VAS評分降低≥30%；無效：晨僵、腰骶部及關(guān)節(jié)疼痛無太大改善，影響正常生活，VAS評分降低<30%。將顯效、有效所占比值計為總有效率[6]。

1.5 檢測方法

1.5.1 樣本收集在無菌條件下，入選病例治療前后收集血液標(biāo)本，為空腹肘靜脈血5 ml，置入EDTA-2K抗凝真空管，在離心機(jī)下進(jìn)行分離15 min，設(shè)定參數(shù)：離心半徑12 cm和轉(zhuǎn)速4000 r/min，收集上清液測定，置入多個冷凍管中，立即送入檢驗科，如不能立即送檢，則置入-20 ℃冰箱中保存。

1.5.2 基本步驟1)細(xì)胞因子指標(biāo)：應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)及配套試劑(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn))測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)等數(shù)值。2)骨代謝指標(biāo)：應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(ELISA)及配套試劑(美國R&D公司生產(chǎn))測定血清骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)及I型膠原C末端肽(CTX-Ⅰ)等數(shù)值。以上過程均遵循試劑盒說明書中時間、加液量及加樣順序進(jìn)行操作。

1.6 安全性分析密切關(guān)注病情變化，治療過程中定時隨訪，門診或住院檢測，2周一次，記錄不良反應(yīng)事件，包括肝/腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、胃腸但反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對照組總有效率76.92%低于觀察組總有效率94.87%，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例，%)

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.2 細(xì)胞因子指標(biāo)與治療前比較，2組治療后血清TNF-α數(shù)值降低，血清TGF-β1數(shù)值升高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)；與對照組比較，觀察組治療后血清TNF-α數(shù)值較低，血清TGF-β1數(shù)值較高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清TNF-α、TGF-β1數(shù)值比較 (例，

注：與治療前比較，1)P<0.01；與對照組比較，2)P<0.01，t1、P1為2組治療后數(shù)據(jù)比較

2.3 骨代謝指標(biāo)與治療前比較，2組治療后血清BGP數(shù)值升高，血清TRACP、CTX-Ⅰ數(shù)值降低，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)；與對照組比較，觀察組治療后血清BGP數(shù)值較高，血清TRACP、CTX-Ⅰ數(shù)值較低，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清BGP、TRACP、CTX-Ⅰ數(shù)值比較 (例，

注：與治療前比較，1)P<0.01；與對照組比較，2)P<0.01，t1、P1為2組治療后數(shù)據(jù)比較

2.4 安全性分析所有患者均獲得隨訪，無中斷治療及失隨病例，治療期間無肝/腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病出現(xiàn)，除對照組2例惡心嘔吐外，無其他不良反應(yīng)。

3 討論

目前，AS在我國一直屬于高發(fā)的態(tài)勢，大多數(shù)醫(yī)院均有本病的報道。我國AS的發(fā)病率為每年(0.5～14)/10萬[7]，發(fā)病率穩(wěn)定，隨著病情進(jìn)展，逐漸累及脊柱、骶髂關(guān)節(jié)等，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其發(fā)病機(jī)制尚未明確，多種因素參與其中，其免疫與遺傳因素占有重要的地位。對于AS尚缺少根治性方案，需早期發(fā)現(xiàn)及治療，尤其是女性，早期潛在癥狀并不明顯，覺察時病情惡化及進(jìn)展，錯過治療的最佳時機(jī)[8]。臨床主要以改善癥狀為主，常用的方法為糖皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)痛等，存在療效不穩(wěn)定、停藥后易復(fù)發(fā)等問題。近年來，對該病的進(jìn)一步研究，使AS的治療方案有所擴(kuò)大[9]。中醫(yī)學(xué)治療AS歷史悠久，在整體、辨證論治的思想指導(dǎo)下，針對性治療AS效果顯著。就中醫(yī)而言，中醫(yī)藥治療AS的辨證分型未統(tǒng)一，辨證及用藥結(jié)果有所不同，統(tǒng)一的治療方案及作用機(jī)理也尚未明確[10]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，依靠現(xiàn)代檢測技術(shù)對AS病因病機(jī)及中藥藥理進(jìn)行深化，配合中醫(yī)的辨證論治，可拓寬AS的治療思路[11]。

中醫(yī)古籍中并未見“強(qiáng)直性脊柱炎”的記載，根據(jù)脊柱、關(guān)節(jié)的病理改變，可歸屬于“痹癥”“骨痹”等，早在《素問》中就提及過其臨床特點，“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛客氣至，名曰骨痹”。 隨著中醫(yī)理論與實踐的完善，諸代醫(yī)家對此病多有論述[12]，本病本虛標(biāo)實，虛為先天不足，腎氣虧虛；實為痹癥日久，血行不暢，痰瘀互結(jié)而阻礙脈絡(luò)而發(fā)病。痰瘀阻滯是本病發(fā)生的重要原因，貫穿本病發(fā)病始終[13]。王清任在《醫(yī)林改錯》中提出“痹證有瘀說”，故對于此類型的AS，中醫(yī)藥治療常用化痰逐瘀，補腎健脾療法[14]。全方中黃芪、黨參、茯苓、杜仲、獨活、菟絲子補腎健脾，使腎氣充足，腎不虧則生髓無礙，髓有余則骨有所養(yǎng)；川芎、牛膝、骨碎補、土鱉蟲活血祛瘀；炒薏苡仁、法半夏、陳皮理氣去濕化痰，炙甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用起到化痰逐瘀、補腎健脾之功。學(xué)者利用中藥實驗[15]，發(fā)現(xiàn)骨碎補、杜仲等補腎舒脊藥物有較好的抗炎及鎮(zhèn)痛作用，能有效改善大關(guān)節(jié)的活動功能；黃芪、杜仲、牛膝、川芎等藥物抑制AS成纖維細(xì)胞的增殖，改善骨代謝。

目前，細(xì)胞因子在自身免疫性疾病發(fā)病及進(jìn)展過程中的作用成為熱點，AS存在多種細(xì)胞因子合成、分泌的紊亂，與健康人比較，AS患者的骶髂關(guān)節(jié)活檢組織、葡萄膜炎患者房水中TNF-α表達(dá)水平明顯升高，TGF-β降低。另外，AS存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松征象，且隨著病情的發(fā)展，骨量下降更為明顯，表明骨代謝紊亂是導(dǎo)致AS患者骨質(zhì)疏松病理改變的一個方面。血清BGP、CTX-I是骨形成與破壞中的2個重要指標(biāo)，較好地反映人體破骨與成骨狀態(tài)。現(xiàn)代藥理學(xué)證實，中醫(yī)藥治療AS以滋補肝腎、化痰逐瘀為主要方法，調(diào)節(jié)相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，作用機(jī)制多與抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制、骨代謝等相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補腎逐瘀化痰湯治療后血清TNF-α數(shù)值較低，血清TGF-β1數(shù)值較高，血清BGP數(shù)值較高，血清TRACP、CTX-Ⅰ數(shù)值較低，且臨床療效顯著升高，說明了補腎逐瘀化痰湯對濕瘀痹阻型AS患者的治療效果顯著，與改善細(xì)胞因子和骨代謝指標(biāo)相關(guān)。藥物安全性也是骨科疾病治療所關(guān)注的重點，不應(yīng)因藥物導(dǎo)致新生不良反應(yīng)出現(xiàn)[20]。本次發(fā)現(xiàn)補腎逐瘀化痰湯治療后無不良反應(yīng)出現(xiàn)，證實了補腎逐瘀化痰湯治療AS的安全性。