尪痹膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究

王春芳 劉娟云

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以對稱性滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕±硖卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，也是一種慢性全身性炎癥疾病，其病因至今尚未明確。RA好發(fā)于青壯年人群，女性患者比例高于男性[1]。目前對RA并無有效的治療方法，西醫(yī)主要采用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥，治療目的主要是減輕疼痛及關(guān)節(jié)損害、維持關(guān)節(jié)活動(dòng)功能等；但長期服用此類藥物會(huì)引起較明顯的不良反應(yīng)[2]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹癥”范疇，一般辨證用祛風(fēng)止痛、化痰祛瘀、除濕散寒、活血通絡(luò)、益氣補(bǔ)血、培肝補(bǔ)腎等中藥治療。因該病病程長，患者需長時(shí)間用藥治療，因此如何減輕藥物帶來的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。本研究收集96例RA患者，隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組和西醫(yī)組，每組48例，分別采用尪痹膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療和單純甲氨蝶呤治療，對比2組的臨床療效和不良反應(yīng)情況，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療RA的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年6月—2018年5月在我院中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫科就診的RA患者96例為研究對象，根據(jù)患者入院順序編號，單號者納入中西醫(yī)結(jié)合組，雙號者納入西醫(yī)組，每組48例。中西醫(yī)結(jié)合組男20例，女28例；年齡20～47歲，平均(31.7±6.9)歲；病程最短3個(gè)月，最長10年，平均(3.2±0.9)年。西醫(yī)組男21例，女27例；年齡21～48歲，平均(33.5±6.7)歲；病程最短3個(gè)月，最長10年，平均(3.3±0.8)年。2組患者的性別、年齡、病程對比差異無顯著性，符合可比性要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中制定的寒濕痹阻證標(biāo)準(zhǔn)[4]：關(guān)節(jié)疼痛，遇寒加重，遇熱減輕，關(guān)節(jié)腫脹或變形，晨僵，關(guān)節(jié)屈伸不利，肢體沉重感，惡風(fēng)寒，舌淡，苔白滑或白膩，脈弦緊。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡20～50歲之間；3)肝、腎功能及其他重要臟器功能正常；4)自愿加入本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)入組前1個(gè)月內(nèi)使用了與本病相關(guān)的藥物；2)肝腎等重要臟器功能不全者；3)伴有結(jié)核、惡性腫瘤、糖尿病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者；4)對本研究所用藥物有禁忌者；5)妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法西醫(yī)組單純給予甲氨蝶呤片(通化茂祥制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H22022674,規(guī)格：2.5 mg/片)治療，口服，每次10 mg，每周1次。中西醫(yī)結(jié)合組則口服甲氨蝶呤片每次7.5 mg,每周1次，同時(shí)用尪痹膠囊(尪痹膠囊，國藥準(zhǔn)字Z20080096，規(guī)格：0.55 g/粒)治療，口服，每次5粒，一日3次。治療12周為一個(gè)療程，2組均治療3個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)對比2組治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)變化情況。ESR采用魏氏法檢測，CRP采用濁度法檢測，RF采用膠乳凝集試驗(yàn)檢測。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]評定。顯效：主要臨床癥狀和體征改善率達(dá)75%及以上，ESR、CRP、RF正?；蚪咏＃贿M(jìn)步：主要臨床癥狀和體征改善率達(dá)50%及以上，ESR、CRP、RF有明顯改善；有效：主要臨床癥狀和體征改善率達(dá)30%及以上，ESR、CRP、RF有改善或無改善；無效：主要臨床癥狀和體征改善率低于30%，ESR、CRP、RF無改善。總有效=顯效+進(jìn)步+有效。同時(shí)對比2組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果對比中西醫(yī)組的總有效率明顯高于西醫(yī)組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果對比 (例，%)

注：與西醫(yī)組比較，1)P<0.05

2.2 2組患者癥狀改善情況對比2組治療前關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均較治療前減少，晨僵時(shí)間較治療前明顯縮短(P<0.05)；中西醫(yī)組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)較西醫(yī)組明顯減少，晨僵時(shí)間較西醫(yī)組明顯縮短(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者癥狀改善情況對比 (例，

注：與治療前比較，1)P<0.05；與西醫(yī)組比較，2)P<0.05

2.3 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況對比2組治療前ERS、CRP、RF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后ERS、CRP、RF水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療后，中西醫(yī)組ERS、CRP、RF水平較西醫(yī)組明顯降低(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比中西醫(yī)結(jié)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于西醫(yī)組(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況對比 (例，

注：與治療前比較，1)P<0.05；與西醫(yī)組比較，2)P<0.05

表4 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 (例，%)

注：與西醫(yī)組比較，1)P<0.05.

3 討論

RA具有反復(fù)發(fā)作、慢性進(jìn)展等特點(diǎn)，可累及全身多個(gè)器官[6]。RA患者關(guān)節(jié)以頻繁發(fā)作滑膜炎及增生而形成血管翳，引起關(guān)節(jié)囊、骨、關(guān)節(jié)軟骨破壞為主要病理特征，這是導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，關(guān)節(jié)畸形、病殘的主要原因。目前西醫(yī)治療主要目的是緩解疼痛，避免或減少關(guān)節(jié)損傷、維持關(guān)節(jié)功能。藥物一般選用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素，但長期使用存在較大的不良反應(yīng)。非甾體抗炎藥存在消化道反應(yīng)及肝腎損害作用等；抗風(fēng)濕藥長期使用可出現(xiàn)骨髓抑制、黏膜損傷、肝腎損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)；糖皮質(zhì)激素則會(huì)增加骨質(zhì)疏松、高血壓、肥胖等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可引起風(fēng)濕性血管炎或心包炎等嚴(yán)重并發(fā)癥[7]。

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”“尪痹”范疇。中醫(yī)對RA的治療已有兩千年的歷史，證型主要包括寒濕閉阻型、風(fēng)濕熱型、痰瘀痹阻型及肝腎不足型4個(gè)證型，針對不同證型采用辨證論治法進(jìn)行治療。目前，RA并沒有特異有效的治愈手段，且多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為單用一種療法效果并不理想。有研究指出，RA是一種病因復(fù)雜、病變部位多樣、病理屬性不明確的慢性疾病，單藥單方療效不理想[8]。魏志強(qiáng)等[9]認(rèn)為，RA病情復(fù)雜多變，單藥單方療效多欠佳，主張聯(lián)合多種方法治療，一方面能提高療效，還可減少藥物使用量，減少不良反應(yīng)。有研究者將西藥與中醫(yī)藥聯(lián)合治療RA，效果顯著[10]。

中藥制劑治療RA除了發(fā)揮中藥本身治療作用外，還可減輕西藥的不良反應(yīng)，同時(shí)提高西藥的療效。甲氨蝶呤是目前RA藥物治療的首選，能較明顯地改善患者病情，它是通過抑制二氫葉酸還原酶的活性，減少尿嘧啶向胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化的數(shù)量，進(jìn)而抑制免疫活性細(xì)胞的DNA生成而發(fā)揮免疫抑制作用，臨床用量一般為10 mg/次，每周1次[10]。尪痹膠囊是中成藥，藥物組成為淫羊藿、熟地黃、續(xù)斷、威靈仙、羊骨、桂枝、附片、獨(dú)活、防風(fēng)、知母、伸筋草、白芍、紅花等，其中淫羊藿補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)健筋骨；熟地黃、續(xù)斷補(bǔ)血滋陰，補(bǔ)精益髓；威靈仙、羊骨補(bǔ)腎生血，強(qiáng)壯督脈；桂枝、附片、獨(dú)活有補(bǔ)腎助陽，逐風(fēng)祛寒除濕；防風(fēng)、知母、伸筋草能祛風(fēng)勝濕、緩筋急、潤腎滋陰；白芍、紅花可活血祛瘀。諸藥合用具有補(bǔ)肝益腎，強(qiáng)健筋骨、祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)之功效。臨床上長期使用甲氨蝶呤存在較明顯的不良反應(yīng)，故筆者將尪痹膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤用于RA的治療，結(jié)果顯示，中西醫(yī)組患者的RA臨床癥狀較西醫(yī)組明顯改善，RA的相關(guān)指標(biāo)ERS、CRP、RF水平較西醫(yī)組明顯降低，療效較西醫(yī)組明顯提高，且減少了甲氨蝶呤用量，不良反應(yīng)明顯減少，安全性較高。但因RA為慢性免疫性疾病，且本研究隨訪時(shí)間短，樣本偏少，尪痹膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療RA的療效及安全性尚待擴(kuò)大樣本，延長隨訪期加以證實(shí)。

綜上，尪痹膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療RA可有效減輕患者的臨床癥狀，改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，減少甲氨蝶呤用量，減輕不良反應(yīng)，療效確切且安全性高，值得臨床借鑒。